Red2Onco, инновационная генетическая модель мыши, позволяет обнаруживать самые первые шаги, которые приводят к развитию рака. Система многоцветной маркировки Red2Onco позволяет отслеживать развитие опухоли кишечника после первого онкогенного попадания на уровне отдельных клеток. Исследование, проведенное IMBA – Институтом молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук – и Кембриджским университетом, теперь опубликовано в журнале Nature.
Исследования рака ограничены порогом, при котором клеточные преобразования становятся клинически обнаруживаемыми. Однако самая начальная фаза на пути к злокачественному новообразованию гистологически невидима, поскольку процесс происходит из одной единственной клетки. На этом раннем этапе так называемый "посевная ячейка" приобретает начальную прораковую мутацию, также известную как "первый онкогенный удар," будучи полностью окруженным нормальной тканью. Чтобы преодолеть барьер обнаружения, группа исследователей вокруг лидера группы IMBA Бон-Кён Ку и лидера группы Кембриджского университета профессора Бенджамина Д. Саймонс разработал лабораторную систему для анализа предраковых стадий, которые до сих пор оставались незамеченными.
В поисках корней рака
"С развитием таких технологий, как глубокое целевое секвенирование ДНК, исследователи заметили, что мутации, связанные с раком, уже присутствуют в нормальных тканях, что очень пугает," – заявляет Бон-Кён Ку, имея в виду поворотный момент, который поставил его, как судебного детектива, на следы первого онкогенного удара.
Поскольку большинство типов рака человека происходит из эпителия, генетик Ку решил создать генетическую модель для изучения эффекта первых онкогенных трансформаций в кишечнике мыши. Эта генетическая модель, которую команда называет Red2Onco, представляет собой технологию многоцветной маркировки, которая позволяет отслеживать начало онкогенеза из одной мутантной клетки. С помощью Red2Onco команда обнаружила, что мутантные клетки создают враждебную среду для своих соседних немутантных клеток и массово нарушают регуляцию ниши нормальных стволовых клеток в ткани кишечника мыши. "Это, безусловно, самый захватывающий подход, который мы пробовали," говорит Бон-Кён Ку.
Онкогенные факторы и безжалостные механизмы перекрестных помех
Используя Red2Onco, команда смогла изучить механизмы, инициированные двумя отдельными "первые онкогенные попадания." Это мутации известных протоонкогенов, KRAS и PI3K, соответственно, которые известны как провоцирующие рак факторы, вызывающие злокачественные новообразования в заявленных опухолях. К своему удивлению, исследователи обнаружили, что даже в случае такого первого онкогенного попадания мутировавшая предраковая клетка или "посевная ячейка" придает "негативное влияние" на своих соседей.
Окружающая нормальная ткань теряет свои стволовые клетки, что, в свою очередь, способствует территориальной экспансии онкогенных мутантных стволовых клеток и их потомков. "Благодаря этому процессу трансформации поля," колонизация кишечной ткани мутантными клетками увеличивает вероятность дальнейших онкогенных поражений, которые, в свою очередь, могут привести к раку," объясняет Бенджамин Саймонс из Института Гурдона Кембриджского университета.
Первый автор исследования, Мин Гю Юм из Института Гурдон, расширяет: "Онкогенные мутантные клетки влияют на поведение своих соседей дикого типа как напрямую, через секрецию сигнальных факторов, так и косвенно через индуцированные изменения в общей тканевой среде," перед тем, как соавтор, Сынмин Хан резюмирует: "Используя сравнительный анализ отдельных клеток и методы культивирования органоидов, мы смогли проанализировать молекулярные механизмы, которые опосредуют межклеточные помехи."
Агрессивное влияние можно подавить
Актуальность работы большая, мягко говоря. В этом смысле авторы показали, что ингибирование передачи сигналов BMP (Bone Morphogenic Protein), исходящей от онкогенного мутанта, уменьшает "негативное влияние" на нормальных стволовых клетках. "Наше открытие не только позволяет обнаруживать ранние события онкогенеза, но и открывает путь к стратегиям вмешательства, направленным на механизмы межклеточного взаимодействия," – заключает Мин Гю Юм.