Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) разработали доказательство концепции лечения заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия, которые могут повышать уровень гемоглобина за счет активации производства гемоглобина как у плода, так и у взрослых. Используя вирусный вектор, созданный для реактивации производства гемоглобина плода, подавления мутантного гемоглобина и обеспечения функционального взрослого гемоглобина, исследователи разработали подход, который может производить больше гемоглобина с помощью одного вектора. Результаты опубликованы в Haematologica.
"До сих пор исследователи изучали один из двух подходов к лечению заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия или бета-талассемия: добавление функциональной копии гена гемоглобина взрослого человека или увеличение выработки гемоглобина плода," сказал старший автор Стефано Ривелла, Ph.D., Кваме Охене-Фремпонг, председатель кафедры серповидноклеточной анемии и профессор педиатрии в CHOP. "В этом исследовании мы сделали оба одновременно, что дает возможность производить больше гемоглобина на вектор у этих пациентов."
Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – это генетические заболевания крови, вызванные ошибками в генах гемоглобина, белка, который содержится в красных кровяных тельцах и переносит кислород из легких в ткани по всему телу. В утробе матери ген гамма-глобина производит гемоглобин плода, но после рождения этот ген отключается, а ген бета-глобина включается, производя гемоглобин взрослого человека. Пациенты с серповидно-клеточной анемией и бета-талассемией имеют мутации в гене бета-глобина, что приводит к выработке мутантного гемоглобина и, как следствие, к серьезным осложнениям со здоровьем, начиная от задержки роста и желтухи до болевых кризов, легочной гипертензии и инсульта.
Текущие исследования сосредоточены на лечении этих заболеваний крови путем либо увеличения гемоглобина плода, который не мутирует в этих условиях, либо добавления функциональной копии взрослого гемоглобина с помощью генной терапии с использованием сконструированного носителя, известного как вирусный вектор, для поставки нового генетического материала. Однако у обоих этих подходов есть ограничения, и ни один из них не был признан полностью лечебным.
Чтобы повысить уровень гемоглобина за одну терапию, исследователи во главе с соавторами Данутой Джароча, Ph.D. и Сильвия Лоренко, Ph.D. – объединили две тактики в единый вектор генной терапии. Для этого они сосредоточились на факторе транскрипции под названием BCL11A, который эффективно управляет переключателем, отключающим производство гемоглобина плода и включающим производство гемоглобина взрослого человека. Исследователи выдвинули гипотезу, что если бы они могли использовать сконструированный вектор для подавления BCL11A, который удерживал бы выработку фетального гемоглобина и отключал производство мутантного взрослого гемоглобина, а также добавлял бы функциональную копию гена бета-глобина, они могли бы индуцировать большее производство гемоглобина.
Работая с клеточными линиями пациентов с серповидно-клеточной анемией и бета-талассемией, исследователи протестировали свой вектор, который включал ген, кодирующий гемоглобин взрослого человека и последовательность микроРНК, которая нацелена на BCL11A, и обнаружили, что этот вектор способен повышать уровень эмбриона и взрослого человека. гемоглобин одновременно in vitro. Хотя BCL11A не был полностью подавлен, подавление было достаточным для снижения продукции мутантного взрослого гемоглобина. Повышая как плодный, так и функциональный гемоглобин взрослого, вектор был способен индуцировать более функциональную продукцию гемоглобина, чем вектор, экспрессирующий только бета-глобин.
"В будущих исследованиях этот подход будет оцениваться с использованием еще более сильного вектора, который мы разработали в нашей лаборатории и недавно опубликовали," Ривелла сказал. "Объединив эти две технологии, мы надеемся создать еще более мощный вектор, который может обеспечить лечебные уровни гемоглобина для этих пациентов."
Это исследование было поддержано программой CuRED Frontier в CHOP, которая посвящена поиску новых и улучшенных методов лечения заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия.