Исследователи из Джона Хопкинса говорят, что они определили новый ген заболевания, который при мутации, по-видимому, увеличивает риск у небольшого числа людей развития эмфиземы и состояния рубцевания легких, известного как фиброз легких.
Пораженный ген, NAF1, присоединяется к горстке генов, в которых мутации повышают риск определенных расстройств, связанных с неправильным функционированием, укороченными теломерами – защитными "шапки" или концы хромосом.
Как Мэри Арманиос, M.D., адъюнкт-профессор онкологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и ее коллеги сообщают в выпуске журнала Science Translational Medicine от 10 августа, что от 2 до 4 процентов случаев легочного фиброза-эмфиземы без других известных причин могут быть вызваны мутации в NAF1.
Пациенты с заболеваниями легких, вызванными короткими теломерами, такими как идиопатический фиброз легких и некоторые случаи эмфиземы, могут быть очень чувствительны к определенным лекарствам, особенно к лекарствам, подавляющим иммунитет, используемым во время трансплантации костного мозга и легких. Эти пациенты "необходимо выявить с помощью молекулярного тестирования и лечить с особой осторожностью," Арманиос говорит. "Теперь совершенно очевидно, что диагностика синдрома коротких теломер до трансплантации имеет важное значение для ведения этих пациентов."
Теломеры – это специализированные единицы на концах хромосом, которые защищают концы от распутывания, такие как пластиковая оболочка или аглет на конце шнурка. Теломеры со временем становятся короче, действуя как своего рода часы старения для клеток, пока концы хромосом не станут незащищенными и их клетки в конечном итоге не перестанут делиться. В 2009 году исследователь Джона Хопкинса Кэрол Грейдер была среди тех, кто получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие теломеразы, фермента, который восстанавливает теломеры.
Дефекты теломер, которые приводят к аномально коротким теломерам, связаны с состоянием, известным как синдром коротких теломер, который проявляется у взрослых как фиброз-эмфизема легких. Пациенты также подвержены риску недостаточности костного мозга, лейкемии и заболеваний печени.
Мутации в генах, которые влияют на сам фермент теломеразы, являются наиболее распространенными факторами риска легочного фиброза и меньшей подгруппой – эмфиземы. Группа Арманиоса ранее сообщала о мутациях теломеразы в 15-20% случаев, когда фиброз легких передается по наследству. NAF1 необходим для обеспечения стабильности теломеразной РНК, которая является важной частью ферментного комплекса теломеразы.
Для нового исследования Арманиос и ее коллеги в поисках новых больных генов секвенировали полные геномы пяти человек, у которых были аномально короткие теломеры и признаки синдрома коротких теломер. Когда этот подход не выявил новых мутаций, они исследовали группу, чтобы увидеть, у каких людей был необычно низкий уровень теломеразной РНК, и начали новый поиск мутаций в генах, которые ее производят. Этот поиск выявил мутацию в NAF1 у пациента с эмфиземой легких, фиброзом легких, Арманиос и ее команда оценили. Другие члены семьи, в том числе тот, у кого также была эмфизема, также несли мутацию.
Арманиос и его коллеги секвенировали геномы 25 других пациентов с фиброзом легких, обнаружив вторую мутацию NAF1 у женщины, у которой также была недостаточность костного мозга. Эти две мутации были связаны с более низким уровнем теломеразной РНК. Мутантный белок NAF1 у этих пациентов был дефектным: в нем отсутствовал компонент, который позволяет ему проникать в ядро, где он стабилизирует теломеразную РНК.
Чтобы подтвердить предполагаемое влияние мутаций NAF1 на теломеразу, исследователи использовали метод редактирования генов CRISPR / Cas9, чтобы вызвать мутацию в гене NAF1 мышей. Они обнаружили, что мутации снизили уровень теломеразной РНК наполовину у мышей, но не повлияли на функцию других РНК в организме. "Это говорит нам о том, что даже потеря одной копии NAF1 приводит к потере теломеразы, и этого достаточно, чтобы нарушить работу всей системы," Арманиос говорит. Это было неожиданно, поскольку NAF1 способствует стабильности почти 100 различных РНК. "Несмотря на это," Арманиос говорит, "функции этих других РНК были сохранены, в то время как потеря теломеразной РНК вызвала укорочение теломер."
Команда Джона Хопкинса работает с одной из крупнейших в мире групп пациентов с дефектами теломер. Начатое в 2005 году исследование включает более 100 семей с людьми в возрасте от младенчества до взрослого возраста. Укорочение теломер может увеличить риск заболевания легких у этих пациентов, предотвращая деление стволовых клеток и заменяя поврежденные клетки в легких, что затрудняет восполнение клеток легких, когда им угрожают токсины окружающей среды, такие как сигаретный дым. "Это исследование предполагает, что дефекты теломер могут быть более распространенными, чем ожидалось, у пациентов с фиброзом легких-эмфиземой, и оно проливает дополнительный свет на основную причину этих разрушительных состояний с надеждой на определение новых методов лечения," Арманиос говорит.