Около 90 процентов людей в какой-то момент своей жизни подвергаются воздействию вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ). Несмотря на то, что он быстро выводится из организма, вирус может незаметно сохраняться годами в небольшом количестве инфицированных В-клеток. По словам исследователей Детской больницы Бостона и Института иммунных заболеваний (IDI), иммунная система подавляет вирус, наблюдая за одним вирусным белком под названием LMP1, знание, которое уже помогло предложить два новых метода лечения рака, вызванного EBV, наблюдаемого в некоторых странах. пациенты с ослабленным иммунитетом.
Исследовательская группа во главе с Клаусом Раджевски, доктором медицины, и Баочуном Чжаном, доктором наук, из Программы клеточной и молекулярной медицины Детской больницы Бостона и IDI, на этой неделе опубликовала свои результаты онлайн в журнале Cell.
В то время как Т-клетки иммунной системы быстро очищают большинство В-клеток, инфицированных ВЭБ, примерно одна из миллиона инфицированных клеток ускользает от разрушения. Внутри этих клеток вирус переходит в латентную фазу, контролируемую так называемыми Т-клетками памяти. Эти непростые отношения обычно сохраняются на всю оставшуюся жизнь человека, разве что ?? например, инфицирование ВИЧ или использование препаратов против отторжения после трансплантации ?? подавляет иммунную систему и нарушает наблюдение. Затем вирус может пробудиться и стимулировать развитие В-клеточного рака, такого как В-клеточная лимфома, связанная со СПИДом, и посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание.
Чтобы лучше понять, как иммунная система поддерживает свои часы и как вирус превращает клетки в раковые, Раевски и его команда создали модель, имитирующую латентную инфекцию EBV, созданную с помощью инженерных мышей, чьи В-клетки содержат индуцибельную версию вирусного LMP1. Исследователям давно известно, что ВЭБ нуждается в LMP1, чтобы превращать В-клетки в раковые, но моделирование этой взаимосвязи in vivo оказалось сложной задачей.
"Ранее мы пытались разработать модель трансформации В-клеток LMP1 на животных," сказал Раевский, который недавно переехал в Центр молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Германии, "но нам никогда не удавалось заставить мышей в наших моделях на самом деле производить какие-либо зрелые В-клетки. Иммунный ответ против В-клеток, продуцирующих LMP1, был настолько устойчивым, что клетки были уничтожены очень рано."
Их прорыв произошел, когда Чжан и его коллеги переработали модель, чтобы избавиться от Т-клеток. "Поначалу мыши были в порядке, но в течение двух-трех месяцев умерли от агрессивных В-клеточных лимфом," Раевский сказал. "Профиль очень точно имитировал то, что мы видим у пациентов с иммуносупрессивной лимфомой." В дополнительных экспериментах с исходной моделью Раевского команда удалила Т-клетки мышей перед активацией вирусного белка в В-клетках, что вызвало аналогичное, но еще более быстрое смертельное заболевание.
Команда также сделала несколько наблюдений с возможным клиническим применением. Во-первых, они отметили, что на мышиной модели В-клетки, продуцирующие LMP1, подвергались атаке со стороны определенного вида Т-клеток, называемых Т-лимфоцитами CD4 +. "Пациентов, перенесших трансплантацию, у которых развиваются В-клеточные лимфомы из-за того, что у них подавлен иммунитет их лекарствами против отторжения, часто лечат Т-лимфоцитами, несущими маркер CD8," Раевский отметил. "Эти результаты свидетельствуют в пользу рассмотрения CD4 + Т-лимфоцитов для лечения."
Во-вторых, они обнаружили, что опухоли у мышей, продуцирующих LMP1, часто отображают мишени, распознаваемые другим типом иммунных клеток, называемых естественными киллерами (NK). Увидев возможность, Раевски работал с иммунологом-онкологом Гленном Драноффом, доктором медицины, и его коллегами из Института рака Дана-Фарбер, чтобы протестировать потенциальный терапевтический агент, который использует часть активирующего рецептор NK-клеток, называемую NKG2D, слитую со стимулирующей Fc-частью антитела. , комбинация, способная активировать и направлять иммунную атаку против опухолевых клеток. В модели трансплантации лимфом, подпитываемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось вполне способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов.
"Эти доклинические результаты предполагают, что введение слитого белка NKG2D-Fc, возможно, в сочетании с лечением CD4 + Т-клетками, может принести пользу некоторым пациентам с лимфомами, вызванными ВЭБ," Раевский сказал. "Однако мы можем с уверенностью сказать, что LMP1 является основным триггером эпиднадзора иммунной системы после заражения и устранения EBV, и это знание, как мы думаем, откроет двери для дополнительных вариантов лечения."