Исследователи гематологии из Детской больницы Филадельфии манипулировали ключевыми биологическими событиями в клетках крови взрослых, чтобы произвести форму гемоглобина, которая обычно отсутствует после периода новорожденности. Поскольку на гемоглобин плода не влияет генетический дефект при серповидно-клеточной анемии (SCD), результаты культивирования клеток могут открыть дверь к новой терапии изнурительного заболевания крови.
"Наше исследование показывает эффективность метода, называемого принудительным зацикливанием хроматина, в репрограммировании экспрессии генов в кроветворных клетках," сказал гематологический исследователь Джереми В. Рупон, М.D., Ph.D., Детской больницы Филадельфии. "Если мы сможем перенести этот подход на людей, мы сможем открыть новые варианты лечения для пациентов."
Рупон представил результаты своей команды сегодня на пресс-конференции во время ежегодного собрания Американского общества гематологов (ASH) в Новом Орлеане. Рупон работал в сотрудничестве с бывшим докторантом Улан Дэн, Ph.D., в лаборатории Герда Блобеля, М.D., Ph.D.
Гематологи давно пытались реактивировать фетальный гемоглобин для лечения детей и взрослых с ВСС, болезненным, иногда опасным для жизни генетическим заболеванием, которое деформирует эритроциты и нарушает нормальное кровообращение.
В ходе нормального развития биологический переключатель переключается во время выработки гемоглобина, кислородного компонента красных кровяных телец. Регуляторные элементы в ДНК сдвигают организм от производства эмбриональной формы гемоглобина к производству взрослой формы. Этот переход происходит вскоре после рождения. Когда пациенты с SCD проходят этот переход, унаследованная ими генная мутация искажает взрослый гемоглобин, заставляя красные кровяные тельца принимать серповидную форму.
В текущем исследовании Рупон и Блобель перепрограммировали экспрессию гена, чтобы изменить биологический переключатель, в результате чего клетки возобновили производство гемоглобина плода, на который не влияет мутация SCD, и продуцируют красные кровяные тельца нормальной формы.
Ученые основывались на предыдущей работе команды Блобеля, показывающей, что петля хроматина, строго регулируемое взаимодействие между широко разделенными последовательностями ДНК, управляет транскрипцией генов – преобразованием кода ДНК в сообщения РНК для выполнения биологических процессов.
В текущем исследовании исследователи использовали специализированный инструмент, генетически модифицированный белок цинкового пальца (ZF), который они специально разработали для фиксации на определенном участке ДНК, несущем код гемоглобина плода. Они прикрепили ZF к другому белку, который заставил петлю хроматина образовывать. Затем петля активировала экспрессию гена, который продуцировал эмбриональный гемоглобин в кроветворных клетках взрослых мышей. Команда получила аналогичные результаты в эритроцитах взрослого человека, заставляя клетки вырабатывать гемоглобин плода.
Рупон и Блобель продолжат исследования, направленные на продвижение своих исследований к клиническому применению. Рупон добавил, что этот подход также может оказаться полезным при лечении других заболеваний гемоглобина, таких как талассемия.