Новое исследование, представленное сегодня во время 55-го ежегодного собрания и выставки Американского общества гематологов в Новом Орлеане, раскрывает несколько важных идей патофизиологии серповидно-клеточной анемии и талассемии, которые вскоре могут привести к разработке более эффективных и целенаправленных методов лечения для сотен тысяч пациентов. по всему миру.
Серповидно-клеточная анемия (ВСС) – это наследственное хроническое заболевание, которым страдают почти 100 000 американцев. Вместо выработки здоровых эритроцитов люди с этим заболеванием вырабатывают аномальный гемоглобин – белок, который присоединяется к кислороду в легких и переносит его во все части тела. Этот аномальный гемоглобин приводит к тому, что красные кровяные тельца становятся жесткими и серповидными, которые затем блокируют приток крови и кислорода к телу и приводят к сильной боли и инфекциям. Талассемия, название семейства хронических заболеваний крови, характеризующихся низким уровнем выработки гемоглобина, также влияет на способность крови транспортировать кислород и связана с опасными для жизни осложнениями.
Хотя существует несколько способов лечения ВСС и талассемии, эти варианты только управляют симптомами и не исправляют основные генетические дефекты, связанные с этими расстройствами. К счастью, исследователи продолжают открывать важные открытия, связанные с патофизиологией этих заболеваний крови и их симптомов, способствуя разработке новых целевых вмешательств, которые могут привести к улучшению лечения. Результаты, представленные сегодня, исследуют многообещающее потенциальное лечение боли для пациентов с ВСС, а также две стратегии, в которых используются природные белки для активации гена, ответственного за производство здорового гемоглобина.
"Теперь мы много знаем о причинах серповидноклеточной анемии и талассемии, а также о том, как лечить многие осложнения; однако отчаянно необходимы новые идеи и стратегии лечения, которые позволят улучшить лечение этих заболеваний," сказал Джон Тисдейл, доктор медицины, модератор пресс-конференции и старший исследователь отделения молекулярной, клинической и гематологии Национального института сердца, легких и крови при Национальном институте здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд. "Сегодня сообщается о новых захватывающих разработках, в том числе о новой терапии, которая может помочь пациентам с серповидно-клеточной анемией лучше справляться с болевыми кризами, и о двух новых стратегиях генной терапии, которые могут позволить пациентам с серповидно-клеточной анемией и талассемией производить здоровый гемоглобин. Эти достижения приближают нас на один шаг к достижению нашей цели по улучшению долгосрочных перспектив и повышению качества жизни пациентов с этими серьезными расстройствами."
GMI 1070: Сокращение времени до разрешения вазоокклюзионного кризиса и снижение употребления опиоидов в проспективном, рандомизированном, многоцентровом двойном слепом адаптивном исследовании фазы II серповидноклеточной болезни
[776]
Вазоокклюзионный криз (ЛОС) – частое и болезненное осложнение серповидно-клеточной анемии (ВСС), которое возникает, когда серповидные эритроциты и белые кровяные тельца прилипают к слизистой оболочке кровеносных сосудов, блокируя кровоток и препятствуя проникновению кислорода к частям кровеносных сосудов. тело. Пациенты с серповидными клетками, у которых наблюдается ЛОС, обычно получают сильнодействующие препараты для облегчения сильной боли, но эти лекарства только управляют симптомами и не устраняют основную причину кризиса. Предыдущие исследования показали, что молекулы, называемые селектинами, участвующие в межклеточной адгезии, могут быть значительным двигателем ЛОС. Недавние исследования нового ингибитора селектина соединения GM 1070 на животных продемонстрировали эффективность в снижении ЛОС в этой модельной системе.
Чтобы проверить безопасность и эффективность GMI 1070 у пациентов с SCD, исследователи провели II фазу испытания препарата, рандомизировав 76 пациентов (в возрасте от 12 до 51 года), испытывающих ЛОС, для получения до 14 доз GMI 1070 или плацебо. Все пациенты, прошедшие лечение, достигли основной конечной точки устранения их ЛОС. В то время как ЛОС обычно длится от пяти до семи дней, эпизоды ЛОС у пациентов, получавших GMI 1070 в исследовании, были на два-три дня короче, чем у тех, кто получал плацебо. Кроме того, пациентам, получавшим GMI 1070, требовалось значительно меньше наркотиков во время приема ЛОС по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. В исследовании 18 пациентов прекратили лечение (девять в каждой группе пациентов) из-за нежелательных явлений, отсутствия улучшения на пятый день или по другим причинам, а общая частота нежелательных явлений была сопоставима между группами.
"Если этот препарат продолжит демонстрировать эффективность в наших продолжающихся исследованиях, он станет первым лекарством, которое фактически нарушит механизм выделения летучих органических соединений," сказала ведущий автор исследования Мэрилин Дж. Телен, доктор медицины, Медицинского центра Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина.C. "Это будет сигналом к крупному прорыву, поскольку, хотя мы и углубили наше понимание того, как развиваются эти изнурительные кризисы, мы не можем вмешаться, когда они случаются. Этот потенциально новый препарат изменит это."
Нацеленная модификация генов в гемопоэтических стволовых клетках с использованием нуклеаз Zing Finger (ZFN): потенциальное лечение талассемии и серповидноклеточной анемии
[434]
Люди производят разные типы гемоглобина – белка, отвечающего за доставку кислорода в организм – на разных этапах развития. В утробе матери плод человека вырабатывает гемоглобин плода. Примерно во время рождения у новорожденных начинает вырабатываться гемоглобин взрослого человека. У пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD) и β-талассемией мутирован ген, кодирующий выработку взрослого гемоглобина. При ВСС эритроциты принимают характерную форму серпа, слипаются и блокируют поток крови и кислорода через мелкие кровеносные сосуды, что приводит к болезненным осложнениям. Пациенты с β-талассемией не вырабатывают эритроциты эффективно, что требует пожизненных переливаний крови. В то время как у этих пациентов гемоглобин взрослого человека дефектен, их ген гемоглобина плода совершенно нормален и предотвращает как ВСС, так и β-талассемию, пока он не отключится во время развития. Стимулирование перехода от взрослого обратно к фетальному гемоглобину для компенсации дефектного взрослого гемоглобина представляет собой привлекательную терапевтическую стратегию для обоих заболеваний.
Исследователи начали изучать узконаправленные подходы к отключению выработки дефектного взрослого гемоглобина и, вместо этого, к включению гена, ответственного за выработку нормального гемоглобина плода у пациентов с ВСС и β-талассемией. В этом исследовании исследователи использовали встречающийся в природе класс белков, называемых цинковыми пальцами, для создания специально разработанных нуклеаз цинковых пальцев (ZFN), нацеленных на конкретные гены, участвующие в переключении с синтеза глобина у плода на синтез взрослого человека. Они предположили, что ZFN могут быть использованы для изменения генетической последовательности гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток (HSC) от пациентов с SCD или β-талассемией и позволяют им производить нормальный гемоглобин плода. В лаборатории исследователи вводили ZFN в HSC человека и наблюдали как в случае SCD, так и в случае β-талассемии, что продукция гемоглобина плода увеличивалась. Затем исследователи расширили этот подход на большом препарате HSC, достаточном для лечения пациента, и наблюдали идентичный результат, предполагая, что этот подход может быть готов для испытаний на людях. Наконец, исследователи трансплантировали исправленные клетки мышам и наблюдали, что они дифференцировались в соответствии с ожидаемыми типами клеток крови и оставались у мышей во всех испытанных точках исследования, подтверждая их способность выживать и функционировать в качестве источника новых клеток крови в организме. тело.
"Идея создания природных белков для изменения последовательности генов гемопоэтических стволовых клеток, чтобы обеспечить производство нормального гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией и β-талассемией, является чрезвычайно захватывающей," сказал ведущий автор исследования Федор Урнов, доктор философии, Sangamo Biosciences в Ричмонде, Калифорния. "Тот факт, что мы можем использовать один и тот же подход для лечения обоих заболеваний, подчеркивает значительный потенциал этого подхода, чтобы помочь многим людям во всем мире."
Использование принудительного зацикливания хроматина для преодоления подавления развития эмбриональных и фетальных генов глобина β-типа во взрослых эритроидных клетках
[433]
Потенциальная стратегия замены нездорового гемоглобина взрослого на здоровый гемоглобин плода у пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD) и β-талассемией использует преимущества нормального процесса, называемого петлей хроматина, который имеет место, когда область контроля локуса (LCR), кластер регуляторные элементы ДНК, физически связываются с генами, которые активируют выработку гемоглобина через механизм петли, и включают их.
В этом исследовании исследователи стремились отвести эту хроматиновую петлю от взрослых глобиновых генов и вместо этого включить фетальные глобиновые гены, чтобы стимулировать выработку нормального фетального гемоглобина. Давно известно, что повышенный уровень гемоглобина плода улучшает клиническое течение ВСС и некоторых форм β-талассемии. Используя синтетические белки, называемые цинковыми пальцами (ZF), исследователи перенаправили петлю хроматина для активации эмбриональных глобиновых генов у мышей и фетальных глобиновых генов у людей. В частности, исследователи разработали ZF, которые будут связываться с частью LCR, которая инициирует транскрипцию эмбриональных генов, слили их с белковыми элементами, которые, как было известно, участвуют в формировании петли хроматина, и ввели их в линию красных кровяных телец взрослой мыши, которая обычно производит почти 100% взрослого β-глобина. Это привело к заметной активации эмбриональной продукции глобина, которая зависела от образования петель хроматина. Затем авторы применили тот же подход к клеткам человека, где они использовали ZF для создания петли хроматина, соединяющей гены глобина плода с LCR. Это привело к поразительному увеличению фетального глобина, на который приходится почти 90 процентов от общего производства глобина.
"Мы открыли новый потенциальный терапевтический путь, заставив петли хроматина увеличивать продукцию гемоглобина плода, чтобы он обгонял существующий мутировавший гемоглобин взрослого человека," сказал главный исследователь Герд Блобель, доктор медицины, доктор философии Пенсильванского университета в Филадельфии. "В этой области существует огромный интерес к повышению генов глобина плода у людей с серповидно-клеточной анемией или некоторыми формами β-талассемии, что может значительно улучшить их состояние."