Известно, что рак включает неконтролируемый рост клеток и что биологический путь, регулирующий размер органов, известный как путь бегемота, также участвует в развитии рака. Кроме того, известно, что основной участник этого пути, YAP, вызывает многие типы опухолей. Теперь исследователи из Бостонской детской больницы решили постоянную проблему: как превратить эти знания в практическую мишень для лекарств. В исследовании, опубликованном 16 ноября в Nature Communications, они показывают, что YAP в значительной степени действует через другого нижестоящего игрока, называемого NUAK2, который можно легко инактивировать с помощью небольшой молекулы.
"Путь Hippo, и особенно YAP, трудно нацелить с помощью лекарств," говорит старший автор исследования Фернандо Камарго, Ph.D., Бостонской программы исследования детских стволовых клеток. "Это первая демонстрация «лекарственной» молекулы, которая может быть нацелена на любой тип опухоли, управляемой YAP."
Хотя в исследовании участвовал рак печени, результаты могут иметь отношение ко многим видам рака полости рта, вызванным YAP, плоскоклеточным карциномам головы и шеи, раку поджелудочной железы, раку яичников и плоскоклеточному раку кожи, добавляет Камарго. Команда надеется проверить это в будущих исследованиях.
В поисках лекарственной мишени для рака
YAP – это фактор транскрипции, тип мишени, который считается "непоколебимый," поскольку у факторов транскрипции отсутствуют структурные особенности, которые позволяют лекарству связываться с ними. Но YAP, в свою очередь, регулирует активность многих других генов, и Wei-Chien Yuan, Ph.D., в лаборатории Камарго намеревались идентифицировать эти гены в надежде найти что-то еще, на что можно нацелить.
Используя клеточные линии рака печени человека и мышиную модель рака печени, Юань объединил несколько анализов, чтобы определить, на какие нижестоящие гены влияет YAP. Она нашла 14, а затем сузила свой поиск до киназ, ферментов, которые особенно подвержены действию лекарств. Вышел только один: NUAK2.
Дальнейшие эксперименты показали, что NUAK2 (также известный как неферментирующая сахароза [SNF1] -подобная киназа или SNARK) имеет решающее значение для YAP-управляемого роста в линиях раковых клеток человека и для пролиферации рака печени на моделях мышей.
Наконец, они показали, что низкомолекулярное соединение, которое инактивирует NUAK2, сильно сдерживает вызванную YAP пролиферацию раковых клеток и чрезмерный рост печени.
Таргетинг на NUAK2 имеет дополнительное преимущество, говорит Камарго, который также связан с Детским центром рака и заболеваний крови Дана-Фарбер / Бостон. "Он отвечает за дальнейшую активацию самого YAP, поэтому ингибирование NUAK2 еще больше снижает активность YAP, а это именно то, что вам нужно."
Планы на будущее
Юань и ее коллеги теперь надеются расширить свои выводы.
"Мы знаем, что ингибирование NUAK2 работает при раке печени. Теперь нам нужно увидеть, действует ли тот же механизм при других раковых заболеваниях," говорит Камарго.
Они также планируют модифицировать свою небольшую молекулу, первоначально синтезированную в лаборатории Натанаэля Грея, доктора философии.D., в Институте рака Дана-Фарбер.
"Мы хотим посмотреть, сможем ли мы сделать состав более селективным," говорит Юань, первый автор статьи. "У него есть другие неспецифические цели, поэтому нам нужно изменить его, чтобы сделать его пригодным для использования."
Установка на рост
История YAP началась более десяти лет назад с открытия пути управления размером Hippo – названного так потому, что манипулирование им у плодовых мушек привело к росту огромных опухолей, больших глаз и крыльев, в восемь раз превышающих нормальный размер. У более крупных животных с дефектами бегемота также были обнаружены разросшиеся части тела, и Камарго показал, что активация YAP может в четыре раза увеличить размер печени мыши. Позже Бегемот и YAP заинтересовали исследователей рака.