Исследователи из Wellcome Trust Sanger Institute и их сотрудники адаптировали технику редактирования генов CRISPR и использовали ее для поиска новых терапевтических целей при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). В исследовании, опубликованном сегодня в Cell Reports, команда выявляет большое количество генов, которые могут служить потенциальными мишенями для лечения против AML, и описывает, как ингибирование одного из этих генов, KAT2A, разрушает клетки AML, не нанося вреда нелейкемическим клеткам крови.
ОМЛ – это агрессивный рак. Раковые клетки вытесняют здоровые клетки костного мозга. Они быстро размножаются и мешают костному мозгу вырабатывать нормальные клетки крови, что приводит к опасным для жизни инфекциям и кровотечениям. Основные методы лечения ОМЛ не менялись в течение десятилетий, и менее одного из трех человек выживают после рака.
Чтобы определить новые способы лечения ОМЛ, команда использовала технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для скрининга раковых клеток на наличие уязвимых точек. Эта технология может быть использована для нарушения и уничтожения целевых генов в геномах клеток. Для достижения своих целей команда усовершенствовала технику CRISPR-Cas9, чтобы эффективно разрушать все гены в геноме лейкозных клеток по отдельности.. Это позволило им идентифицировать те гены, нарушение которых пагубно сказалось на росте и выживании клеток AML.
Доктор Косуке Юса, руководитель совместного проекта из Института Сэнгера, сказал: "Предыдущие исследования показали доказательство принципа, но это одна из первых систематических попыток определить генетическую уязвимость AML. Мы улучшили и применили технологию CRISPR-Cas 9, чтобы посмотреть, что на самом деле убивает клетки. CRISPR становится мощным методом в исследовании рака, поскольку преодолевает некоторые ограничения более ранних инструментов."
Геном человека содержит около 20000 генов, усовершенствовав технологию CRISPR-Cas9 и используя ее для скрининга генома лейкемии, команда обнаружила каталог из примерно 500 генов, необходимых для выживания раковых клеток, в том числе более 200 генов, для которых могут быть разработаны лекарства. Хотя некоторые из этих генов, включая DOT1L, BCL2 и MEN1, уже являются установленными терапевтическими мишенями, большинство из них являются новыми и открывают много новых возможностей для разработки эффективных методов лечения этого заболевания.
Исследователи выбрали ген KAT2A для дальнейших исследований и чтобы продемонстрировать обоснованность своих выводов. Путем ингибирования KAT2A с использованием генетических методов и методов, основанных на лекарствах, они показали, что нарушение гена снижает рост и выживаемость клеток AML, но не нормальных клеток крови.
Доктор Константинос Целепис, первый автор статьи из Института Сангера, сказал: "Это захватывающее открытие, поскольку ингибирование KAT2A работает на ряде первичных клеток AML с различными генотипами. Хотя ген требует более глубокого изучения, чтобы понять его потенциал для использования в клинике, мы показываем, что нацеливание на KAT2A разрушает клетки AML в лаборатории, сохраняя при этом здоровые клетки крови."
Затем команда подтвердила это открытие, разрушив ген KAT2A из лейкозных клеток у трансгенных мышей и наблюдая его влияние на рак. Они обнаружили, что мыши жили дольше, когда ген KAT2A был нарушен.
Д-р Джордж Василиу, руководитель совместного проекта Института Сэнгера и консультант-гематолог больниц Кембриджского университета NHS Trust, сказал: "Это исследование привело к идентификации многих потенциальных генов-мишеней для будущей терапии ОМЛ, которые мы предоставляем другим исследователям для изучения. В то время как ингибирование KAT2A в настоящее время необходимо исследовать в качестве стратегии лечения острого миелоидного лейкоза, у исследовательского сообщества лейкемии есть еще много кандидатов. Мы надеемся, что эта работа приведет к более эффективным методам лечения ОМЛ, которые улучшат как выживаемость, так и качество жизни пациентов."