Для распространения рака необходима гостеприимная среда в отдаленных органах. Этот плодородный “почва” может стать домом для циркулирующих злокачественных клеток. Недавние исследования показали, что раковые клетки первичной опухоли могут помочь подготовить почву, посылая небольшие пузырьки. Эти везикулы содержат смесь молекул, которые “обучать” здоровые клетки для подготовки тканей-мишеней для посева и роста раковых клеток. Блокирование этого процесса предлагает одну стратегию остановки метастазирования, которое часто является причиной летальности рака.
Новое исследование, проведенное Школой ветеринарной медицины Пенсильванского университета, выявило одобренный FDA препарат, который при хирургическом вмешательстве препятствует метастазированию на животной модели. Исследовательская группа обнаружила, что препарат респерин, первоначально разработанный и одобренный почти 65 лет назад для контроля артериального давления, также предотвращает слияние так называемых внеклеточных везикул (TEV), происходящих из опухоли, со здоровыми клетками и обмена их грузом молекул, способствующих развитию болезни.
“Независимо от того, что мы делаем для уничтожения раковых клеток – операция, лучевая терапия или химиотерапия – вызывает стресс, и данные показывают, что стресс может стимулировать производство этих пузырьков,” говорит Серж Фукс, биолог из Penn Vet. “Таким образом, мы считаем, что в качестве дополнения к этому первичному лечению было бы разумно ограничить действие этих пузырьков на здоровые ткани, тем самым предотвращая распространение злокачественных клеток.”
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cancer Cell, показывают, что введение умеренных доз респерина мышам с меланомой до и после операции нарушило поглощение TEV здоровыми клетками, уменьшило распространение рака и значительно увеличило выживаемость животных.
Хотя предыдущие исследования показали, что TEV вызывают метастатическое заболевание и, в некоторых случаях, могут преобразовывать нормальные клетки в злокачественные, ясно, что не каждая здоровая клетка, которая вступает в контакт с этими пузырьками, становится злокачественной. Таким образом, ученые предположили, что здоровые клетки могут обладать стратегией защиты от этой трансформации. Такой защитный механизм может быть мишенью для антиметастатической терапии.
В поисках участников предполагаемой защиты Фукс и его коллеги попытались выяснить, какие поверхностные белки на клетках человека меняются в количестве при воздействии TEV из клеток меланомы. Одним из наиболее значительных изменений, претерпевших изменения, стал IFNAR1, один из белков, составляющих рецептор интерферона I типа, рецептор, который Фукс изучал ранее. Интерферон используется в качестве лечения рака, в том числе против злокачественной меланомы, и, как известно, играет роль в предотвращении распространения рака.
В лабораторных экспериментах с использованием человеческих клеток в чашке лечение везикулами от пациентов с меланомой, но не от здоровых людей, снижало уровни IFNAR1. Изучая клинические данные, исследователи обнаружили, что пациенты с меланомой человека с метастатическим заболеванием с большей вероятностью будут иметь более низкие уровни IFNAR1.
Чтобы понять, как TEV влияют на перепрограммирование здоровых клеток, чтобы внести свой вклад в метастатическую почву, они использовали модель мыши, обладающую формой IFNAR1, устойчивой к деградации. Они обнаружили, что эти мыши сопротивлялись поглощению TEV и не имели метастазов в легких из опухолей меланомы. Из серии случайных экспериментальных подсказок команда обнаружила, что здоровые клетки этих мышей с меньшей вероятностью будут поглощать TEV, потому что липидная мембрана везикулы не эффективно сливается с липидной мембраной клетки.
“В этот момент мы начали думать, что это постоянное заглатывание везикул здоровыми клетками важно для «образования» нормальных клеток,” Фукс говорит. “Это позволило нам предположить, что любое событие, которое может прервать это непрерывное поглощение везикул нормальными клетками, могло бы нарушить их перепрограммирование и могло быть антиметастатическим.”
Исследователи обнаружили успех в предварительной обработке клеток 25-гидроксихолестерином (25HC), соединением, которое индуцируется интерфероном и которое, как было показано, нарушает слияние липидных мембран. Клетки, подвергшиеся воздействию 25HC, потребляли меньше TEV. Дальнейшие эксперименты показали, что путь, охватывающий 25HC и интерферон, играет роль в предотвращении репрограммирования TEV нормальных клеток.
Поскольку 25HC быстро разлагается в организме, что делает его плохим выбором для лекарства от рака, ученые продолжили поиски соединений, уже одобренных FDA для использования у людей, которые аналогичным образом нарушили бы поглощение TEV. Их скрининг выявил респерин, который потерял популярность для лечения гипертонии после того, как за десятилетия с момента его утверждения на рынке появились лучшие лекарства.
“Респерин вызывает сонливость, а иногда и депрессию,” говорит Фукс. “Эти побочные эффекты являются настоящей неприятностью, если вы используете его ежедневно в качестве лекарства от артериального давления, но если бы у меня была метастатическая меланома, я бы, безусловно, был готов терпеть эти эффекты во время операции.”
Тестируя респерин на мышах с опухолью меланомы, исследователи вводили препарат до и после операции для удаления первичной опухоли. В то время как прием респерина в отдельности, по-видимому, мало влиял на рост и выживаемость опухоли, мыши, которые получали лечение респерином до и после операции, по-видимому, нарушали репрограммирование здоровых клеток. Общая выживаемость этих животных значительно улучшилась, и лечение “практически исключен” доказательства метастазов в легких, сообщают исследователи.
“Мы очень хотим, чтобы это попало в руки медицинских и ветеринарных онкологов,” Фукс говорит.
Чтобы продолжить обнадеживающие результаты, Фукс и его коллеги надеются более глубоко изучить влияние респерина не только на метастазирование, но и на образование и состав пузырьков. Они также хотели бы дополнительно изучить роль фермента, продуцирующего 25HC, для здоровья и болезней.
Ещё на этих выходных про отзыв про Камри 80 почитал, думаю это должно заинтересовать достаточно большое количество людей. Заходите не пожалеете.