Новое исследование, опубликованное в Американском журнале патологии, определяет новый ген, который контролирует скорость нервной проводимости. Исследователи сообщают, что даже незначительное снижение скорости проводимости может усугубить заболевание у пациентов с рассеянным склерозом (РС) и у мышей, выведенных для экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), похожего на РС.
Сильный инструмент для исследования патофизиологии сложного заболевания – выявление лежащих в основе генетических элементов контроля. Считается, что несколько генов способствуют риску развития рассеянного склероза. В отличие от исследований, которые были сосредоточены на генетических регуляторах воспаления, аутоиммунитета, демиелинизации и нейродегенерации при РС, это исследование было сосредоточено на скорости нервной проводимости. Исследователи обнаружили, что полиморфизм гена инозитолполифосфат-4-фосфатазы типа II (Inpp4b) влияет на скорость нервной проводимости как у мышей с EAE, так и у людей с MS.
"Нарушение нервной проводимости является частым признаком нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Измерение вызванных потенциалов (зрительных, моторных или сенсорных) широко используется для диагностики, а в последнее время также в качестве прогностического маркера рассеянного склероза," говорит ведущий следователь Салех М. Ибрагим, доктор медицинских наук, кафедра дерматологии, венерологии и аллергологии Любекского университета (Германия).
Используя несколько геномных подходов, исследователи сузили свой поиск до генетической области, контролирующей фермент инозитол-полифосфат-4-фосфатазу II (INPP4B), продукт которого помогает регулировать сигнальный путь фосфатидилинозита. Ферменты этого семейства участвуют в клеточных функциях, таких как рост, пролиферация, дифференциация, подвижность, выживаемость и внутриклеточная коммуникация.
В одной серии экспериментов исследователи проанализировали генетический локус EAE31, который, как ранее было показано, контролирует латентность моторных вызванных потенциалов и клиническое начало EAE у мышей. Используя передовые методы, включая конгенное картирование, анализ гаплотипов in silico (компьютерное моделирование) и сравнительную геномику (от крыс, мышей и людей), они смогли: "Finemap" фокус на Inpp4b как на ген количественного признака EAE31.
Когда исследователи проанализировали эту область у восьми разных линий мышей, они обнаружили, что могут разделить линии на две группы на основе различий в аминокислотных последовательностях. Штаммы с аллелем SJL / J с более длительным латентным периодом содержали две аминокислоты (аргинин и пролин), тогда как штаммы с аллелем C57BL / 10S с более коротким латентным периодом имели другие аминокислоты (серин и гистидин). "Эти данные предполагают, что структурный полиморфизм Inpp4b связан со скоростью нейрональной проводимости," комментарии Dr. Ибрагим.
В другом эксперименте ученые сравнили скорость моторной проводимости у генетически модифицированных мышей с мутантным геном Inpp4b с таковой у контрольных мышей. Нервная проводимость в этой группе была медленнее, чем в контрольной группе.
Наконец, исследователи изучили полиморфизм INPP4B у пациентов с РС. Они рассмотрели две когорты: одну из Испании (349 случаев и 362 контрольных) и вторую из Германии (562 случая и 3314 контрольных). Связь между полиморфизмом INPP4B и восприимчивостью к РС была статистически значимой при объединении когорт. Однако, хотя испанская когорта показала сильную связь между INPP4B и РС, эта связь была слабее в немецкой когорте. "Точная причина различий в этих популяциях остается нерешенной," заявляет доктор. Ибрагим.
В сопроводительном комментарии Ханс Лассманн, доктор медицины, из Центра исследований мозга Венского медицинского университета (Австрия) отмечает:, "Это исследование представляет собой интересный пример того, как незначительные изменения скорости проведения, которые не приводят к клиническому фенотипу в контрольной популяции, могут усугубить заболевание при таких состояниях, как EAE или MS." Другими словами, нарушение нервной проводимости может иметь большее влияние на людей с рассеянным склерозом, чем на здоровых людей. Отмечая, что в исследовании не сообщалось об значительной потере миелина у животных, несущих мутантный аллель, Dr. Лассманн отмечает, что до сих пор неясно, какие нейробиологические механизмы лежат в основе нарушения проводимости, связанного с INPP4B. Одно из предположений состоит в том, что INPP4B может участвовать в передаче сигналов ионов кальция в синапсах, влияя на высвобождение нейромедиаторов.