Исследователи Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) обнаружили, что дефицит фермента прогормона ковертазы (PC1) в головном мозге связан с большинством нейрогормональных нарушений при синдроме Прадера-Вилли, генетическом заболевании, которое вызывает крайний голод и тяжелое ожирение. начиная с детства. Это открытие дает представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе синдрома, и указывает на новую мишень для лекарственной терапии.
Результаты были опубликованы сегодня в Интернете в Журнале клинических исследований.
"Хотя мы уже некоторое время знаем, какие гены участвуют в синдроме Прадера-Вилли, неясно, как эти мутации на самом деле вызывают болезнь," сказала ведущий автор Лиза С. Бернетт, доктор философии, научный сотрудник постдокторантуры в области педиатрии в CUMC. "Теперь, когда мы обнаружили ключевую связь между этими мутациями и основными гормональными особенностями синдрома, мы можем начать поиск новых, более точно направленных методов лечения."
По оценкам, каждый 15000 человек страдает синдромом Прадера-Вилли (PWS). Синдром вызван аномалиями в небольшой области хромосомы 15, что приводит к дисфункции гипоталамуса, который содержит клетки, регулирующие чувство голода и сытости, и других областей мозга. Отличительная черта PWS – ненасытный голод. Люди с СПВ обычно страдают крайним ожирением, пониженным уровнем гормона роста и инсулина, чрезмерным уровнем грелина (гормона, вызывающего чувство голода) и отклонениями в развитии. Нет лекарства и мало эффективных методов лечения СПВ.
Доктор. Бернетт и ее коллеги использовали методы стволовых клеток для преобразования клеток кожи пациентов с СПВ и здорового контроля в клетки мозга. Анализ нейронов, полученных из стволовых клеток, показал значительно более низкие уровни PC1 в клетках пациентов по сравнению с контролем. Клетки пациентов с СПВ также имели аномально низкие уровни белка NHLH2, который вырабатывается NHLH2, геном, который также помогает продуцировать PC1.
Чтобы подтвердить, играет ли дефицит PC1 роль в PWS, исследователи изучили трансгенных мышей, которые не экспрессируют Snord116, ген, удаленный в области хромосомы 15, связанной с PWS. У мышей был обнаружен дефицит NHLH2 и PC1, и по словам руководителя исследования Рудольфа Л. Лейбель, доктор медицины, профессор педиатрии и медицины и содиректор Диабетического центра Наоми Берри в CUMC.
"Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что PC1 является хорошей терапевтической мишенью для СПВ," сказал доктор. Бернетт. "Кажется, что с геном, который делает PC1, что-то не так, он просто не активируется должным образом. Если бы мы могли поднять уровень PC1 с помощью лекарств, мы могли бы облегчить некоторые симптомы синдрома."
"Это выдающийся пример того, как исследования стволовых клеток человека могут привести к новому пониманию болезни и предоставить платформу для тестирования новых методов лечения," сказал Дитер Эгли, доктор философии, ученый по стволовым клеткам, доцент кафедры биологии клеток развития (в педиатрии) и старший автор статьи.
"Это исследование меняет то, как мы думаем об этом разрушительном расстройстве," сказала Тереза Стронг, доктор философии, председатель научного консультативного совета Фонда исследований Прадера-Вилли и мать ребенка с СПВ. "Симптомы СПВ очень сбивают с толку, и их трудно примирить. Теперь, когда у нас есть объяснение широкого спектра симптомов, мы можем двигаться дальше к разработке лекарства, которое устраняет их первопричину, вместо того, чтобы лечить каждый симптом индивидуально."
Следуя выводам, представленным в этой статье, исследовательская группа Колумбийского университета начала сотрудничать с Levo Therapeutics, биотехнологической компанией, специализирующейся на МОН, чтобы перевести текущие исследования в терапевтические области.
Исследование называется, "Дефицит прогормон-конвертазы PC1 нарушает процессинг прогормона при синдроме Прадера-Вилли."