Неконтролируемый рост раковых клеток возникает из-за их способности нарушать нормальную программу роста клетки и контрольные точки. Обычно после терапии второй сигнальный путь рака открывается после того, как закрывается основной, создавая изобретательный путь выхода для выживания раковой клетки. По словам исследователей Case Western Reserve, ответ заключается в том, чтобы предвидеть и заблокировать этот запасной путь, выписав с самого начала два препарата. Результаты проекта, возглавляемого Рут Кери, доктором философии, профессором и заместителем заведующего кафедрой фармакологии и заместителем директора по фундаментальным исследованиям Центра комплексного лечения рака, были опубликованы этой осенью в журнале Cancer Research.
Конечно, усилие было не так просто, как удвоение. Ученым пришлось подобрать конкретные лекарства, которые точно противодействовали движению раковых клеток. По сути, Кери и ее коллеги использовали одно лекарство, рапамицин, чтобы остановить рост раковых клеток, и второе, дазатиниб, чтобы заставить раковые клетки думать, что первоначальный рост все еще идет быстрыми темпами.
Ученые выбрали препарат рапамицин, ингибитор белка mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), и дазатиниб, препарат, который блокирует киназы семейства Src (SFK). Интересно, что ни один препарат, при использовании отдельно, не продемонстрировал значительной клинической эффективности при лечении рака груди. Продолжающиеся клинические испытания комбинации дазатиниба или рапамицина с другими препаратами были многообещающими; однако это исследование является первым, показывающим, что комбинация этих двух препаратов может быть полезной при лечении рака груди.
Вот как происходит рост раковых клеток и как рапамицин и дазатиниб прерывают этот процесс. mTOR посылает сигналы, призывающие к гиперактивному росту клеток, характерному для рака. Если сигналы mTOR заблокированы, другой белок, AKT (протеинкиназа B), вступает во владение и сигнализирует о продолжении роста и выживания рака. SFK также работают совместно с mTOR и AKT, посылая сигналы, способствующие росту опухоли.
Исследователи из лаборатории Keri обнаружили, что дазатиниб блокирует SFK от отправки сигналов, и без передачи сигналов SKF AKT не получает сообщения о том, что передача сигналов mTOR была отключена рапамицином. Следовательно, AKT не знает, как вмешаться и взять на себя работу mTOR по отправке необходимых сигналов для продолжения роста опухоли.
"Мы обнаружили, что если вы объедините два препарата вместе, у вас будет гораздо больше возможностей убивать опухоли, чем при применении любого из них по отдельности," Кери сказал. "Это главное открытие. Лучше прописать и то, и другое, чем просто выбрать одно или другое."
Исследователи использовали две разные мышиные модели рака груди, чтобы продемонстрировать эффективность этой комбинации лекарств. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – тот же тип визуализации, что и опухоли пациентов, – периодически выполнялась для визуализации роста опухоли. Когда у мышей в конечном итоге развились опухоли, одна группа получала двойное лечение рапамицином и дазатинибом, другая группа – только рапамицином, третья группа – только дазатинибом и последняя группа – плацебо.
В группе, получавшей комбинацию рапамицина и дазатиниба, опухоли либо уменьшились, либо полностью исчезли. Ни у одной из мышей в этой группе не наблюдалось роста опухоли при двойном лечении. Напротив, у мышей в группах лечения, получавших только одно лекарство, наблюдался продолжающийся рост опухоли. В группе плацебо опухоли быстро росли на протяжении всего исследования.
Хуже того, когда лечение было остановлено в группах, получавших отдельные препараты, опухоли выросли до своего первоначального размера и даже стали больше в течение нескольких дней. Когда комбинированное лекарственное лечение прекратилось, рост опухоли значительно замедлился на несколько недель.
"Двойное лечение явно задерживает повторный рост опухолей," Кери сказал.
Кери и ее команда в следующий раз надеются запустить клиническое испытание, чтобы определить, насколько эффективна эта комбинированная терапия для людей, как и для мышей. Первым шагом будет оценка того, могут ли люди справиться с комбинацией лекарств, не будучи пораженными их токсичностью. Со своей стороны, мыши не проявляли никаких проблем с токсичностью.
"Мы надеемся увидеть на людях тот же эффект, что и на мышиной модели, и, в конечном итоге, остановить или значительно задержать рост опухоли," Кери сказал.