В исследовании, которое может привести к новым терапевтическим целям для пациентов с муковисцидозом, исследовательская группа из Калифорнийского университета, Медицинская школа Сан-Диего выявила дефектный сигнальный путь, который способствует серьезности заболевания. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, исследователи сообщают, что дефектная передача сигналов для белка, называемого рецептором-γ, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR-γ), составляет часть симптомов заболевания при муковисцидозе, и что коррекция дефектный путь снижает симптомы заболевания у мышей.
В статье, опубликованной в выпуске журнала от 14 февраля, ведущий исследователь Грегори Хармон, доктор медицины, руководитель исследования Кристофер Гласс, доктор медицинских наук, профессор клеточной и молекулярной медицины, и его коллеги показывают, что как мыши, так и клетки пациентов с муковисцидозом имеют нарушение передачи сигналов PPAR-γ в результате снижения уровня простагландинов, активирующих рецептор.
Муковисцидоз – наиболее распространенное и потенциально смертельное генетическое заболевание среди белых, встречающееся у каждого 3000 рождений. Заболевание представляет собой мультисистемное состояние, которое приводит к прогрессирующей недостаточности легких, недостаточности поджелудочной железы и желудочно-кишечной непроходимости или закупорке.
"Муковисцидоз возникает в результате генетической мутации в канале или поре мембраны, которая облегчает транспортировку хлоридных и бикарбонатных электролитов изнутри клетки в пространства за ее пределами," сказал Хармон. "Потеря порового канала муковисцидоза приводит к воспалению и скоплению слизи. Это также приводит к обезвоживанию клеточных поверхностей, которые составляют выстилки внутри легких и других пораженных органов, таких как кишечник."
То, как именно происходит этот процесс, было предметом интенсивного научного исследования; тем не менее, несмотря на многочисленные терапевтические достижения, люди с этим заболеванием продолжают переносить сокращенную продолжительность жизни. "Ожидается, что человек, родившийся в 1990-х годах с муковисцидозом, доживет до 40 лет," Хармон добавил.
Работая с изолированными клетками мышей и клеточными линиями человека от пациентов с этим заболеванием, Хармон обнаружил, что несколько генов, затронутых PPAR-γ, были уменьшены при муковисцидозе. Когда исследователи лечили мышей с муковисцидозом препаратом розиглитазон, тиазолидиндионовым препаратом, который связывает и активирует PPAR-γ, экспрессия генов в значительной степени нормализовалась, а выживаемость улучшилась. Препараты также скорректировали часть воспалительного процесса в тканях. Удаление белка PPAR-γ в кишечнике мышей усугубило течение болезни, что привело к накоплению слизи в кишечнике. Кроме того, исследователи обнаружили, что активация PPAR-γ может увеличить производство бикарбоната в ткани кишечника за счет увеличения активности ферментов, производящих бикарбонат, называемых углеангидразами.
"Впервые мы можем использовать лекарство, которое активирует транспорт бикарбонатов, не влияя на транспорт хлоридов, и видим улучшение при заболевании," Хармон сказал. Результаты подтверждают гипотезу экспертов в этой области, таких как Пол Куинтон из UCSD, доктор философии, который написал, что увеличение содержания бикарбоната в тканях при муковисцидозе может быть актуальной целью для будущих методов лечения.
"Обнаружение снижения простагландина, активирующего PPAR-γ, при муковисцидозе является захватывающим, поскольку оно может служить маркером для определения того, каким пациентам может быть полезно лечение с помощью PPAR-&гамма-активирующие препараты," сказал Гласс.