В борьбе с раком активирующие мутации в семействе генов RAS мешают поиску эффективных вариантов лечения. Теперь ученые из Университета Миссури и Йельского университета обнаружили, что одна из этих мутаций – онкогенная RAS или RASV12 – также ответственна за повторный рост раковых клеток после лечения генотоксической терапией или лекарствами, которые вызывают повреждение ДНК раковой клетки, чтобы устранить это из организма.
"Большая часть наших знаний о том, как клетки реагируют на повреждение ДНК, в основном получены из исследований, посвященных одноклеточному уровню," сказал Ив Шабу, доцент Колледжа искусств и наук MU. "Таким образом, мы мало что знаем о том, как опухолевые клетки реагируют на повреждение ДНК в более широком контексте тканевого уровня, и какие возможные последствия эти реакции могут иметь для рецидива опухоли после генотоксической терапии. Чтобы решить эту проблему, мы изучили, как ткани, содержащие участки клеток, несущих онкогенные мутации RAS, реагируют на повреждение ДНК. Мы сосредоточились на онкогенном РАС, потому что он связан с рецидивом рака и устойчивостью к генотоксической терапии у людей. Этот подход позволил нам идентифицировать новую межклеточную коммуникацию в ткани, которая заставляет опухолевые клетки в тканях расти снова. Это то, что мы бы не определили, если бы смотрели только на уровень одной клетки."
Генотоксические методы лечения уничтожают раковые клетки, вызывая повреждение ДНК внутри этих клеток. Клетки обычно перестают размножаться и пытаются восстановить это повреждение ДНК, чтобы избежать устранения, но если повреждение слишком велико, клетка откажется от процесса восстановления и вызовет собственную гибель. Клетки полагаются на молекулу, называемую "p53" выполнить эти результаты.
"Мы обнаружили, что в онкогенных тканях РАС клетки повышают уровень белка р53 в разной степени в ответ на повреждение ДНК," – сказал Чабу, назначенный в Отделение биологических наук. "Дальнейшие анализы показали, что клетки с высоким уровнем белка p53 или более обширным повреждением ДНК не просто умирают в ответ на повреждение ДНК. Вместо этого они выпускают в опухолевую среду сигнал роста, называемый интерлюкин-6. Интерлинкин-6 инструктирует клетки с низким уровнем p53 или клетки с меньшим повреждением ДНК активировать JAK / STAT, сигнал, усиливающий рост, и запускать повторный рост опухоли после лечения. По сути, у нас есть ситуация, когда клетки, которые уязвимы для лечения, инструктируют более устойчивые клетки взять на себя управление и расти."
Чабу, который изучал онкогенные мутации RAS более десяти лет, сказал, что их результаты показывают, что добавление ингибиторов JAK / STAT к генотоксической терапии ограничит способность опухолей RAS к повторному росту. Он сказал, что еще один интересный аспект их результатов заключается в том, что p53 традиционно считается белком-супрессором опухоли.
"Потеря активности p53 из-за генетической мутации заставляет клетки бесконтрольно расти, накапливая еще больше мутаций ДНК," Чабу сказал. "Итак, естественно, можно было бы подумать, что наличие большей активности p53 – это хорошо, потому что это предотвращает рост предраковых клеток и образование рака. Тем не менее, здесь мы обнаруживаем, что слишком много нормального, а не мутировавшего, p53 может сигнализировать окружающим тканям RAS о чрезмерном росте."
Хотя ученые изучали мутации в генах RAS более трех десятилетий, сегодня ученые лучше понимают, как работают эти мутантные гены. Однако многие из них до сих пор считают эти мутации "непоколебимый" или устойчивы к терапевтическому лечению, по данным Национального института рака.
Изучение, "Сотрудничество между онкогенным RAS и р53 дикого типа стимулирует STAT не-клеточно автономно, способствуя радиорезистентности опухоли," был опубликован в журнале "Биология коммуникаций", издаваемом издательством Nature Research.