Исследователь из Университета Торонто Сачдев Сидху и его сотрудники разрабатывают молекулы антител, которые могут нейтрализовать новый коронавирус в организме до того, как он проникнет в клетки.
Исследователь Центра молекулярных и биомолекулярных исследований Доннелли является частью команды, которая недавно получила федеральную финансовую поддержку в рамках второго раунда экстренного финансирования COVID-19 от Канадских институтов исследований в области здравоохранения.
Сидху уже возглавляет другую команду, получившую поддержку в первом раунде федерального финансирования. Цель этого проекта – разработать противовирусные препараты, блокирующие репликацию вирусов.
"В рамках двух наших финансируемых проектов мы работаем над разработкой молекул, которые могут нацеливаться на вирус как внутри клеток человека, так и снаружи, чтобы предотвратить его попадание внутрь," – говорит Сидху, профессор молекулярной генетики на медицинском факультете.
Последний финансируемый проект, возглавляемый профессором Джеймсом Рини из отдела молекулярной генетики и биохимии, направлен на создание антител, которые могут эффективно нейтрализовать вирус до того, как он нанесет ущерб. Такие антитела естественным образом вырабатываются организмом в ответ на инфекцию, но исследователи надеются уменьшить продолжительность и тяжесть заболевания за счет усиления иммунной системы с помощью введенных антител. Возьмем один существующий пример: нейтрализующие антитела используются для лечения бешенства, которое также вызывается вирусом.
Рини ранее помогал определить, как антитела связываются и инактивируют вирус SARS, коронавирус, который вызвал вспышку в Азии более 15 лет назад. Также в команде есть Алан Кокрейн, профессор кафедры молекулярной генетики и вирусолог по ВИЧ, имеющий опыт обработки вирусных РНК.
Антитела будут сконструированы так, чтобы блокировать так называемый S-белок, который образует шипы на поверхности вируса. Шипы захватывают белок ACE2 на поверхности клеток человека, чтобы получить доступ. Покрытие вирусных частиц синтетическими антителами должно предотвратить связывание спайков с ACE2.
Сидху и Рини также разработают антитела, которые связывают ACE2, чтобы сделать его недоступным для вируса. Этот тип инженерного иммунитета превосходит возможности естественной иммунной системы организма, поскольку антитела, которые реагируют против собственных белков, были отфильтрованы. В случае успеха этот подход может устранить опасения по поводу вирусных мутаций, которые могут сделать лекарства неэффективными по отношению к новым появляющимся вирусным штаммам, поскольку белок хозяина ACE2 не изменяется с течением времени.
Команда Сидху разработала технологию, называемую фаговым дисплеем, для быстрого создания и отбора человеческих антител с желаемыми биологическими свойствами, включая блокирование шипового белка вируса. За последнее десятилетие его команда создала сотни антител с терапевтическим потенциалом, некоторые из которых находятся в клинической разработке через дочерние компании и крупные фармацевтические фирмы.
Группа продемонстрировала успех обоих подходов к подавлению проникновения вируса, разработав нейтрализующие антитела, нацеленные на вирус Эбола, а также антитела, нацеленные на человеческий рецептор хантавируса или гепатита С-хозяина. Более того, другие исследования показали, что антитела, нацеленные на SARS, родственный вирус, генетический материал которого более чем на 80 процентов идентичен тому, который вызывает COVID-19, могут избавить от инфекции клетки и мышей.
Используя фаговый дисплей, при котором крошечные бактериальные вирусы, называемые фагами, получают инструкции по созданию обширных библиотек различных антител, команда выберет антитела, которые могут убить вирус в клетках человека, прежде чем тестировать их на мышах и, в конечном итоге, на пациентах. Сидху говорит, что эксперименты на мышах могут начаться в течение трех-шести месяцев.
Помимо создания с нуля антител, адаптированных к новому вирусу, исследователи также модифицируют существующие антитела, блокирующие SARS, чтобы они атаковали COVID-19 и обеспечивали дополнительный путь к разработке терапевтических средств.
Учитывая глобальное распространение вируса, вполне возможно, что он станет эндемическим и будет распространяться среди населения, как сезонный грипп. И, как и грипп, он может мутировать в новые штаммы, которые будут уклоняться от приобретенного иммунитета и вакцин, которые разрабатываются. Создавая панель различных антител, исследователи стремятся быть на шаг впереди вируса.
"Наши достижения в технологиях инженерии антител и доступ к полным геномам вируса COVID-19 и его родственников дают нам возможность создавать индивидуализированные терапевтические антитела в таком масштабе и скорости, которые были невозможны даже несколько лет назад," говорит Сидху.
"В конечном итоге мы стремимся оптимизировать методы до такой степени, чтобы развитие новых лекарств соответствовало эволюции самого вируса, предоставляя новые и эффективные лекарства в ответ на новые вспышки."