Катастрофические перестройки генома, происходящие уже в детском и подростковом возрасте, могут привести к развитию рака легких в более поздние годы у некурящих. Это открытие, опубликованное в Cell, помогает объяснить, как развиваются некоторые виды рака легких, не связанные с курением.
Исследователи из KAIST, Сеульского национального университета и их сотрудники подтвердили, что слияние генов у некурящих чаще всего происходит на раннем этапе, иногда уже в детстве или подростковом возрасте, и в среднем примерно за три десятилетия до того, как будет диагностирован рак. Исследование показало, что эти мутантные клетки легких, несущие онкогенные семена, остаются бездействующими в течение нескольких десятилетий, пока ряд дальнейших мутаций не накопится в достаточной степени для развития рака. Это первое исследование, раскрывающее картину структурных вариаций генома аденокарциномы легких.
Рак легкого является ведущей причиной смерти от рака во всем мире, а аденокарцинома легкого – его наиболее распространенный тип. Большинство аденокарцином легких связаны с хроническим курением, но около четверти развиваются у некурящих. Точно не известно, что именно происходит у некурящих при развитии этого рака.
Исследователи проанализировали геномы 138 пациентов с аденокарциномой легких, включая курильщиков и некурящих, с помощью технологий полногеномного секвенирования. Они исследовали повреждение ДНК, которое вызвало неопластическую трансформацию.
Аденокарциномы легких, возникшие в результате хронического курения, которые в исследовании называются раковыми опухолями с высоким уровнем сигнатуры 4 (S4-высокий), показали несколько отличительных черт по сравнению с раком, не связанным с курением (S4-низкий).
Люди в группе S4-high были в основном старше, мужчинами и имели более частые мутации в гене, связанном с раком, который называется KRAS. Раковые геномы в группе S4-high были гипермутированы с помощью простых мутационных классов, таких как замена, вставка или удаление единственного основания, строительного блока ДНК.
Но в группе S4-low все было иначе. Как правило, мутационные профили в этой группе были намного тише, чем в группе с высоким содержанием S4. Однако все слияния генов, связанных с раком, которые аномально активируются в результате слияния двух изначально отдельных генов, наблюдались исключительно в группе S4-low.
Паттерны структурных изменений генома, лежащие в основе слияния генов, предполагают, что примерно три из четырех случаев слияния генов возникли в результате одноклеточного кризиса, вызывающего массивную фрагментацию генома и последующую неточную репарацию нормального эпителия легких.
Наиболее поразительно то, что эти основные геномные перестройки, которые привели к развитию аденокарциномы легких, с большой вероятностью будут приобретены за десятилетия до постановки диагноза рака. Исследователи использовали методы геномной археологии, чтобы отследить время, когда произошли катастрофы.
Исследователи начали это исследование семь лет назад, когда они впервые обнаружили экспрессию слияния гена KIF5B-RET в аденокарциноме легкого. Профессор Ён-Сок Джу, со-ведущий автор из Высшей школы медицинских наук и инженерии KAIST, говорит:, "Примечательно, что онкогенез может начаться с массивного разрушения хромосом в раннем возрасте. Наше исследование сразу же поднимает новый вопрос: что вызывает мутационную катастрофу в нашем нормальном эпителии легких??"
Профессор Ён Тэ Ким, со-ведущий автор из Сеульского национального университета, говорит:, "Мы надеемся, что эта работа поможет нам приблизиться к точной медицине для пациентов с раком легких."
Исследовательская группа планирует и дальше сосредоточиться на молекулярных механизмах, которые стимулируют сложные перестройки в организме, путем скрининга геномных структур гибридных генов при других типах рака.