По мере развития эмбриона его клетки должны научиться делать с тысячами генов, которыми они были оснащены. Вот почему каждая клетка поставляется с подробным руководством по экспрессии генов, в котором указано, какие именно гены должны быть включены, в какой степени и когда.
Для выполнения соответствующих инструкций в клетках используются так называемые белки-считыватели хроматина, которые определяют, какой ген подлежит экспрессии. Новое исследование показало, что проблема в этом процессе регуляции генов может привести к тому, что нормальные клетки станут злокачественными и вызовут опухоль Вильмса, наиболее распространенный рак почек у детей.
Результаты, опубликованные в журнале Nature, открывают новые возможности лечения заболевания, которое в настоящее время лечится хирургическим путем и химиотерапией.
Результаты также поднимают интригующие вопросы о других типах рака. Исследователи обнаружили, что связанный с ним белок-читатель вызывает проблемы, приобретая новое свойство и будучи слишком активным.
"Мы никогда раньше не видели этот тип механизма," говорит Лилинг Ван, бывший научный сотрудник лаборатории Рокфеллера в Си. Дэвид Эллис, ныне доцент Пенсильванского университета. "Возникает вопрос, используется ли этот тип молекулярного механизма при других типах рака."
Слишком хорошо читает
Несколько лет назад Ван обнаружил, что считывающий белок под названием ENL участвует в лейкемии рака крови, активируя вызывающие рак гены. Недавно ее внимание было обращено на опухоль Вильмса, когда было обнаружено, что некоторые люди с опухолью Вильмса несут мутации в гене, кодирующем ЭНЛ.
Чтобы увидеть, действительно ли эти мутации вовлечены в образование опухоли Вильмса, Ван и ее коллеги ввели мутации в эмбриональные стволовые клетки мыши, а затем проинструктировали клетки, чтобы они полностью развились в почки в чашке Петри. "Довольно поразительно, когда вы вставляете мутацию, вы начинаете видеть опухолевидную структуру, появляющуюся в развивающейся почке, которая напоминает то, что мы обычно видим в опухоли Вильмса человека," Ван говорит.
Затем команда внимательно изучила, как мутации в ENL превращают эти клетки в опухолевые. Как в клетках, несущих мутацию, так и в неизмененных клетках, они видели, что белки ENL приземляются в одних и тех же местах в геноме, предполагая, что нет ничего плохого в способности мутантного белка ENL распознавать, какие гены должны быть экспрессированы. Однако мутантные белки скапливались в этих местах, в результате чего гены постоянно транскрибировались в РНК, что было первым шагом перед превращением в белки.
"Эта аномальная экспрессия генов сбивает клетки с толку относительно того, кем они хотят стать," Ван говорит. "Вместо того, чтобы дифференцироваться в зрелые клетки почек, они начинают больше размножаться и застревают на незрелой стадии, что приводит к образованию опухоли."
Обнаружив этот ранее неизвестный механизм при раке, Ван и ее коллеги теперь спрашивают, можно ли вернуть раковые клетки в нормальное состояние, например, с помощью лекарств, которые нарушают способность ENL связываться с геномом или образовывать сгустки.
"Пока что у нас есть доказательство концепции, что вмешательство на любой стадии этого процесса может стабилизировать уровни экспрессии генов и позволить клеткам нормально развиваться," Ван говорит.