Изменение своей личности для защиты других может звучать как что-то, предназначенное для линчевателей из комиксов, но исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Стэнфордского университета, показало, что избранная группа клеток в стенках артерий делает именно это.
Для этих клеток изменение идентичности происходит при заболевании, называемом атеросклерозом, которое возникает, когда артерии закупориваются бляшками, накоплением жиров, холестерина и молекулярных частиц.
"Мы знаем, что такие вещи, как плохое питание и отсутствие физических упражнений, способствуют развитию атеросклероза," сказал Томас Квертермоус, доктор медицины, профессор сердечно-сосудистой медицины в Стэнфорде. "Но с молекулярной точки зрения исследователи до сих пор не знают, как болезнь прогрессирует или, наоборот, тормозит." По его словам, эта новая работа делает большой шаг к решению этого вопроса.
Зубной налет растет в слоях ткани, которые образуют артерию, а не внутри самой трубки, вызывая сужение кровеносного канала. Слишком большой налет разрывает ткань, позволяя скопившейся грязи затопить внутреннюю часть трубки. Это приводит к образованию сгустка, который может вызвать закупорку артерии и часто сердечный приступ.
У людей с атеросклерозом клетки, составляющие стенку артерии, трансформируются и проникают в область, содержащую бляшку или поражение, и образуют так называемый фиброзный колпачок, который действует как крышка, предотвращая разрыв бляшки в артерию. Теперь Квертермоус и его коллеги охарактеризовали идентичность этих трансформированных клеток, что дает ключевое понимание того, что называется стабильностью бляшки, которая определяет вероятность разрыва бляшки. Чем прочнее фиброзный колпачок, тем стабильнее налет и тем меньше вероятность его разрыва.
Команда также определила ген, который, по-видимому, стоит за трансформацией клеток. Более того, когда они посмотрели на геномные данные по всему населению, они увидели, что люди, у которых было больше активности в этом конкретном гене, имели меньший риск сердечного приступа.
"С логической точки зрения это имеет смысл – чем больше клеток формирует фиброзный колпачок, тем сильнее защита от разрыва зубного налета и, следовательно, меньше риск сердечного приступа," – сказал Квертермус, Уильям Джи. Ирвин, профессор сердечно-сосудистой медицины.
Документ с описанием деталей исследования будет опубликован 29 июля в журнале Nature Medicine. Квертермоус и Джуйонг Ким, доктор медицины, инструктор медицины, являются старшими авторами. Ведущий автор – Роберт Вирка, доктор медицинских наук, инструктор по сердечно-сосудистой медицине.
Гладкомышечные клетки спешат на помощь
В здоровых условиях гладкомышечные клетки, составляющие стенку артерий, контролируют расширение сосудов, расширяются и сужаются, регулируя кровоток и кровяное давление. Но когда бляшка в артерии начинает накапливаться, гладкомышечные клетки начинают сдвигаться.
По словам Вирки, клетки фактически движутся к поражению бляшек. Гены, которые заставляют гладкомышечные клетки отключаться, и вместо них включаются новые гены. Затем, подобно Кларку Кенту и Супермену, гладкомышечные клетки отказываются от своей повседневной идентичности в пользу героической версии самих себя – фибромиоцитов, подобных фибробластам, типу клеток, известному своей ролью в соединительной ткани и производстве коллагена. Затем фибромиоциты образуют защитный колпачок над холестерином, жиром и молекулярным мусором, которые составляют артериальную бляшку.
"Это похоже на струп на ране," Quertermous сказал. "Только в этом случае корка удерживает зубной налет стабильным."
Исследователи знали, что гладкомышечные клетки заново изобретают себя во время атеросклероза, но не было ясно, какова их новая сущность. Ученые думали, что эти клетки могут играть полезную роль, но также подозревали, что они могут трансформироваться в дисфункциональные иммунные клетки, которые способствуют воспалению и ухудшают состояние.
Чтобы выяснить намерения гладкомышечных клеток, Вирка, Квертермоус и их коллеги использовали экспериментальный метод на мышах, называемый отслеживанием клонов, который позволил ученым отслеживать местонахождение конкретных клеток и клеток, полученных из этих клеток. Группа пометила артериальные гладкомышечные клетки мышей специальным химическим веществом, которое окрашивает клетки в красный цвет под микроскопом. Затем, после индукции мышиной версии атеросклероза, они проверили артерии на наличие признаков движения гладкомышечных клеток. Они заметили, что некоторые из гладкомышечных клеток, помеченных красным цветом, переместились в бляшку из их первоначальных домов в артерии.
Новое место, новое имя
Затем Вирка и Квертермоус профилировали все клетки в артерии, проанализировали набор клеток – иммунных, гладкомышечных, фибромиоцитов и других – и провели анализ экспрессии генов, чтобы увидеть, какие гены "на" в каждой отдельной камере. Согласно анализу экспрессии генов, помеченные красным цветом гладкомышечные клетки, которые мигрировали в бляшку, приобрели новый вид.
"Эти клетки продемонстрировали своего рода обмен: паттерны активности генов, которые отслеживаются с гладкомышечными клетками, уменьшились, а активность генов, дающих начало фибромиоцитам, увеличилась," Quertermous сказал. "Эти данные позволили нам без тени сомнения охарактеризовать эти конкретные клетки бляшки как клетки гладких мышц, которые превратились в фибромиоциты." Примечательно, что, по словам Вирки, исследователи не нашли доказательств того, что гладкомышечные клетки трансформировались в иммунные клетки, дестабилизирующие бляшки, что решило давний вопрос в этой области.
Затем Квертермоус и Вирка использовали компьютерное моделирование, чтобы связать биологию мышей с людьми. Они взяли образцы тканей у людей с атеросклерозом, которым была проведена трансплантация сердца. Ученые проанализировали клетки артерий человека с помощью того же метода экспрессии одноклеточного гена, который использовался в тканях мыши.
Используя данные атеросклеротической ткани как человека, так и мыши, компьютерная модель точно идентифицировала типы клеток, независимо от вида. Важно отметить, что исследователи обнаружили то же явление, происходящее в артериях человека: гладкомышечные клетки также трансформировались в фибромиоциты во время болезни человека.
Ген, стоящий за переходом
Quertermous и Wirka пошли еще на один шаг вперед, идентифицировав ген, который, по-видимому, управляет переходом от гладкомышечных клеток к фибромиоцитам во время атеросклероза. В более ранней работе Квертермуса он идентифицировал один конкретный ген, TCF21, который был связан с риском развития ишемической болезни сердца у человека.
"Я всегда считал, что TCF21 реактивируется в стенке сосуда и является ключевым участником перехода этого клеточного типа," Quertermous сказал.
Поэтому он проверил эту теорию на мышиной модели атеросклероза, отключив ген TCF21, чтобы увидеть, усугубляет ли он болезнь. Он и Вирка увидели, что у мышей без TCF21 в целом образуется меньше фибромиоцитов, меньше клеток фибромиоцитов в бляшке и менее прочный фиброзный колпачок.
Квертермус и Вирка сказали, что TCF21, вероятно, может помочь им в выборе нового метода лечения ишемической болезни сердца. Но прежде чем предпринять шаги в этом направлении, еще нужно понять TCF21 и то, как он опосредует это преобразование на молекулярном уровне, сказали они. "Теперь у нас есть веские доказательства того, что способность гладкомышечных клеток претерпевать эту трансформацию в фибромиоциты важна для защиты от клинически значимого коронарного заболевания, но время и степень этой трансформации, вероятно, также важны," Wirka сказал.