Изготовление лекарства похоже на попытку взломать замок на молекулярном уровне. Вы можете продолжить. Вы можете попробовать тысячи разных ключей наугад, надеясь найти тот, который подходит. Фармацевтическая промышленность делает это постоянно – иногда проверяя сотни тысяч соединений, чтобы узнать, взаимодействуют ли они с определенным ферментом или белком. Но, к сожалению, это не всегда эффективно – форм молекул наркотиков больше, чем прошло с момента возникновения Вселенной.
В качестве альтернативы, как взломщик сейфов, вы можете сделать рентгеновский снимок замка, который хотите открыть, и определить вероятную форму ключа по полученным фотографиям. Это намного эффективнее для открытия лекарств, поскольку вы можете использовать компьютерные модели для определения перспективных соединений, прежде чем исследователи отправятся в лабораторию, чтобы найти лучшее. В исследовании, опубликованном в журнале Nature, представлены подробные изображения важнейшего антивозрастного фермента, известного как теломераза, что вселяет надежду на то, что вскоре мы сможем замедлить старение и вылечить рак.
Каждый организм упаковывает свою ДНК в хромосомы. У простых бактерий, таких как E. coli это один маленький кружок. Более сложные организмы имеют гораздо больше ДНК и несколько линейных хромосом (22 пары плюс половые хромосомы). Вероятно, они появились потому, что обеспечивали эволюционное преимущество, но у них есть и обратная сторона.
В конце каждой хромосомы есть защитный колпачок, называемый теломер . Однако большинство человеческих клеток не могут их скопировать – это означает, что каждый раз, когда они делятся, их теломеры становятся короче. Когда теломеры становятся слишком короткими, клетка входит в токсическое состояние, называемое "старение". Если эти стареющие клетки не очищаются иммунной системой, они начинают нарушать функцию тканей, в которых они находятся. На протяжении тысячелетий люди воспринимали это постепенное ухудшение функции тканей с течением времени, не понимая, что его вызвало. Мы просто назвали это старением.
Теломераза, специализированный фермент восстановления теломер, состоящий из двух частей, способный добавлять ДНК к концам хромосом. Первая часть – это белок под названием TERT, который копирует. Второй компонент называется TR, небольшой фрагмент РНК, который действует как шаблон. Вместе они образуют теломеразу, которая перемещается вверх и вниз по концам хромосом, копируя шаблон. Внизу человеческий теломер состоит примерно из 3000 копий последовательности ДНК "TTAGGG" – закладывается и поддерживается теломеразой. Но, к сожалению, производство TERT подавляется в тканях человека, за исключением спермы, яйцеклеток и некоторых иммунных клеток.
Старение против рака
Организмы регулируют содержание своих теломер таким образом, потому что они идут по биологическому канату. С одной стороны, им необходимо заменить клетки, которые они теряют в ходе своей обычной повседневной жизни, путем деления клеток. Однако любая клетка с неограниченной способностью делиться – это семя опухоли. И оказывается, что большинство раковых опухолей человека имеют активную теломеразу и более короткие теломеры, чем окружающие их клетки.
Это указывает на то, что клетка, из которой они произошли, делилась как обычно, но затем произошла мутация, которая снова включила TERT. Рак и старение – это две стороны одной медали, и теломераза, по большому счету, делает это. Подавите теломеразу, и вы получите лекарство от рака, активируйте его, и вы предотвратите старение. Это, по крайней мере, теория.
Исследователи, стоящие за новым исследованием, смогли получить структуру не только части фермента, но и всей молекулы в процессе ее работы. Это был настоящий прорыв, связанный с использованием криоэлектронной микроскопии – техники, использующей пучок электронов (а не свет) для получения тысяч подробных изображений отдельных молекул под разными углами и объединения их в вычислительном режиме.
До разработки этого метода, за который в прошлом году ученые получили Нобелевскую премию, необходимо было кристаллизовать белки для их изображения. Обычно это требует тысяч попыток и многих лет попыток, если это вообще сработает.
Эликсир молодости?
Сам по себе TERT представляет собой большую молекулу, и, хотя было показано, что он увеличивает продолжительность жизни при введении нормальным мышам с помощью генной терапии, это технически сложно и чревато трудностями. Лекарства, которые могут активировать фермент, который его вырабатывает, намного лучше, их легче доставить и дешевле производить.
Мы уже знаем о нескольких соединениях, ингибирующих и активирующих теломеразу, которые были обнаружены в результате громоздкого процесса случайного скрининга лекарств. К сожалению, они не очень эффективны.
Некоторые из самых провокационных исследований включают соединение TA-65 (циклоастрагенол) – натуральный продукт, который экспериментально удлиняет теломеры и, как утверждается, оказывает положительное влияние на раннюю стадию дегенерации желтого пятна (потеря зрения). В результате TA65 был продан через Интернет и вызвал как минимум один (впоследствии отклоненный) судебный процесс по обвинениям в том, что он вызвал рак у пользователя. Эта печальная история иллюстрирует важную идею общественного здравоохранения, которую лучше всего изложить просто так: "не пробуйте это дома, ребята".
Однако известные нам до сих пор ингибиторы теломеразы имеют реальную клиническую пользу при различных формах рака, особенно в сочетании с другими лекарствами. Однако требуемые дозы относительно высоки.
Новое исследование является чрезвычайно многообещающим, потому что, зная структуру теломеразы, мы можем использовать компьютерные модели для определения наиболее многообещающих активаторов и ингибиторов, а затем протестировать их, чтобы определить, какие из них наиболее эффективны. Это гораздо более быстрый процесс, чем случайные попытки разных молекул проверить, работают ли они.
Итак, как далеко мы могли зайти? Что касается рака, трудно сказать. Организм может легко стать устойчивым к лекарствам от рака, в том числе к ингибиторам теломеразы. Перспективы замедления старения при отсутствии рака оценить легче. У мышей удаление стареющих клеток или введение теломеразы (генная терапия) дают увеличение продолжительности жизни примерно на 20%, несмотря на то, что это неэффективные методы. Возможно, в какой-то момент в игру вступят другие механизмы старения, такие как накопление поврежденных белков.
Но если бы нам удалось остановить старение, вызываемое стареющими клетками, с помощью активации теломеразы, мы могли бы направить все свои усилия на борьбу с этими дополнительными процессами старения. Есть все основания для оптимизма в отношении того, что скоро мы сможем прожить гораздо более долгую и здоровую жизнь, чем сегодня.