Врожденный амавроз Лебера (ВМС) – это врожденная дистрофия сетчатки, которая встречается примерно у 1 из 80 000 рождений. По оценкам, около 3000 человек в Соединенных Штатах живут с LCA и, вероятно, станут слепыми в течение своей жизни. В последнее время был достигнут прогресс в генной терапии этого состояния. В недавнем исследовании, опубликованном в текущем выпуске журнала AAPOS, официального издания Американской ассоциации детской офтальмологии и косоглазия, исследователи из больниц и клиник Университета Айовы, Айова-Сити, и Больницы для больных детей, Торонто, обнаружили, что только ограниченное количество пациентов обладают точной генетической мутацией, необходимой для положительного результата терапии.
LCA и связанные с ней ранние дегенерации сетчатки вызваны мутациями как минимум в 15 генах. На основании ряда исследований, LCE из-за мутации в гене RPE65 можно лечить нормальной копией гена RPE65.
Другие генетические мутации не реагируют на эту терапию. Ведущий исследователь Арлин Драк, доктор медицины, комментирует, что "интерпретация вариантов ДНК сложна. Тщательная и точная генетическая диагностика приводит к эффективному лечению пациентов и позволяет избежать лечения пациентов, которым не помогает текущая терапия."
Комментируя статью, главный редактор JAAPOS Дэвид Дж. Хантер, доктор медицины, заявил, "Это сбывшаяся мечта, что многие из наших пациентов с врожденным амаврозом Лебера, которые до сих пор всю жизнь были полностью слепыми, теперь имеют возможность обрести зрение. Но в нашем энтузиазме предложить это новое лечение пациентам, мы должны быть чрезвычайно осторожны, лечить только тех пациентов той одной молекулярной формой, которая в настоящее время поддается генной терапии. Доктор. Статья Драка подчеркивает эту проблему и предлагает практический подход к тому, как это можно сделать."
Генетическое тестирование может обнаружить отклонения от нормы в генетическом коде, но не все изменения вызывают тревогу. Некоторые естественные вариации генома, называемые доброкачественными полиморфизмами, являются естественными и не вызывают заболеваний. Поскольку терапия настолько специфична, жизненно важно использовать многоэтапный подход для обеспечения правильной интерпретации вариаций, обнаруженных в геноме пациентов. Например, у пациента с LCE могут быть доброкачественные полиморфизмы в гене RPE65 и истинные вызывающие заболевание мутации в каком-то другом, неидентифицированном гене. Если этот пациент ошибочно включен в исследование замены гена RPE65, пользы не будет. Точно так же, если полиморфизм обнаружен в другом гене LCA, пациенты могут полагать, что они не подходят для исследования RPE65, и могут упустить возможную возможность.
Авторы проанализировали 5 испытуемых и их семьи. Сообщалось, что у пациента 1 были 2 вызывающие заболевание мутации AIPL1. Семья получила неверное дородовое консультирование на основании этого результата. Исследователи обнаружили, что оба варианта являются доброкачественными этническими полиморфизмами. Случай 2 имел возможные вызывающие заболевание мутации в RPE65, RPGRIP1 и CRB1; однако скрининг членов семьи показал, что только вариации CRB1 вызывали заболевание, а изменение RPE65 было полиморфизмом, обнаруженным у 11% афроамериканцев. В случае 3 был диагностирован CRB1-ассоциированный LCA, но эта мутация не вызывала заболевания; истинная гомозиготная мутация, вызывающая заболевание, была позже обнаружена в RDH12. У пациента 4 были обнаружены 3 мутации в RPE65, но только 2 вызывали заболевание. Пациент 5 имел гомозиготную мутацию в RPE65. Только пациенты 4 и 5 будут допущены к участию в клинических испытаниях замены гена RPE65, для которых критерии включения являются сложными.
В статье д-р. Драк и его коллеги заявляют, "Генная терапия для пациентов с RPE65-ассоциированной LCA в настоящее время проходит клинические испытания. Пациентам и их семьям может быть предложено генетическое тестирование, но результаты являются сложными и должны интерпретироваться практикующими врачами, имеющими опыт как в клинической, так и в молекулярной генетике, чтобы избежать неэффективного лечения или отсутствия лечения из-за ошибочного генетического диагноза."
В сопроводительной редакционной статье Элиза Хеон, доктор медицины, Больница для больных детей, Торонто, комментирует сложность генетического скрининга, необходимого для изоляции пациентов, которым может быть полезна генная терапия. Она пишет, "Окулярная генная терапия доступна не для всех дистрофий сетчатки – только LCA, связанная с RPE65. …В статье Драка и его коллег подробно описывается, как проверять подходящих пациентов и на что обращать внимание. Это своевременно и подчеркивает важные моменты, относящиеся к этой новой эре офтальмологии: глазная генная терапия… Вероятный положительный результат этих исследований подчеркивает решающий вклад ретинального врача в выявление пациентов, которым может помочь эта замечательная терапия, и в том, чтобы не вводить в заблуждение тех, кто не может."