Исследователи из Университета Флориды безопасно передали новые функциональные гены пациентам с наследственным дефектом, который может привести к смертельным заболеваниям легких и печени, согласно результатам клинических испытаний, которые должны появиться на этой неделе в раннем онлайн-издании Proceedings of the National Academy of the United Kingdom. Наук.
Три пациента, по-видимому, впервые в своей жизни, смогли продуцировать следовые количества защитной формы белка, называемого альфа-1-антитрипсином, на срок до одного года, что является потенциальным шагом на пути к генной терапии для примерно 100000 американцев с альфа-антитрипсином. 1 дефицит антитрипсина.
В своем исследовании исследователи из UF и Массачусетского университета описывают, как они вводили в руки пациентов дозы безвредного вируса, содержащего копии правильного гена для белка альфа-1.
У большинства людей альфа-1-антитрипсин вырабатывается в печени и защищает легкие, борясь с воспалением.
Без него люди уязвимы для инфекций или раздражителей в воздухе, таких как сигаретный дым, и часто заболевают опасными для жизни заболеваниями легких.
"Когда вы вводите эту терапию в дельтовидные мышцы руки, мышца становится фабрикой по производству белка, которого этим людям не хватает," сказал доктор. Марк L. Брантли, профессор медицины, молекулярной генетики и микробиологии Медицинского колледжа UF и первый автор исследования. "Произведенные количества не были на терапевтическом уровне, но тот факт, что мы смогли получить любое произведенное, является важной концепцией – доказательством принципа того, что это возможно."
Испытание установило безопасность аденоассоциированного вируса, используемого для "заразить" клетки пациентов с замещающими генами, которые затем выполняют жизненно важную работу по производству белка альфа-1. Кроме того, исследователи смогли обнаружить альфа-1-антитрипсин в плазме пациентов через год после лечения, показывая, что нормальный ген был успешно перенесен и выполнял свою предполагаемую работу в мышцах пациентов.
"Я бы сказал сообществу альфа-1, что это испытание не дает нам никаких гарантий, но есть шанс разработать терапию с использованием этого метода," сказал старший автор д-р. Теренс Флотт, бывший председатель педиатрии в UF, а теперь декан медицинского факультета, проректор и исполнительный заместитель ректора Медицинской школы UMass. "У каждого пациента при максимальной дозе в этом исследовании мы наблюдали экспрессию трансгена. И хотя он приблизился всего к 1 проценту от того, что мы в конечном итоге хотим, мы можем быть достаточно оптимистичными в отношении того, что мы можем достичь гораздо более близких к нормальным значениям у людей, используя тот же подход с увеличенной дозой."
Девять пациентов с альфа-1 были разделены на три группы для прохождения генной терапии в Общем клиническом исследовательском центре в Шандсе в медицинском центре UF. Пациенты получили девять инъекций в недоминантные плечи, при этом дозировка увеличивалась в каждой группе. Через 365 дней после инъекций перенесенные гены заметно продуцировали белок альфа-1 у трех пациентов, получивших самую высокую дозу.
Хотя пациенты продемонстрировали повышенный иммунный ответ на вектор генной терапии, который должен быстро разрушаться после доставки груза, исследователи не обнаружили никаких доказательств того, что тела пациентов отклоняли перенесенные гены или вновь созданный белок.
"Это действительно хороший знак," сказал Брантли, член Центра генной терапии Пауэлла и Института генетики UF, который принимает около 150 пациентов с альфа-1 в своей медицинской практике. "После того, как мы сделали инъекции, пациенты оставались в палате в течение пяти дней, пока мы наблюдали за ними. Не было никаких побочных эффектов, только минимальное покраснение, и к концу пяти дней большинству испытуемых стало скучно."
Некоторые люди с дефицитом альфа-1 живут без болезней, никогда не зная, что у них дефектные гены. В других случаях дефицит может привести к эмфиземе и циррозу печени, которые являются прогрессирующими заболеваниями, которые могут быть фатальными.
В настоящее время единственное ограниченно эффективное лечение пациентов с серьезными симптомами дыхания включает еженедельные внутривенные инъекции белка альфа-1, полученного из плазмы крови человека. Согласно Американской ассоциации легких, инъекции должны продолжаться на протяжении всей жизни пациента. Он не излечивает болезнь, но, похоже, замедляет прогрессирование.
"Это исследование дает нам обнадеживающие доказательства того, что генная терапия альфа-1 является реальной возможностью," сказал Джон Уолш, президент и главный исполнительный директор некоммерческой организации Alpha-1 Foundation, которая поддерживает исследования такого рода более десяти лет. "Доступная сейчас аугментационная терапия замедлила прогрессирование наших заболеваний легких и продлила многие из наших жизней. Обещание генной терапии решает наши постоянные проблемы удобства, такие как еженедельные инфузии и доступность. Надежда на генную терапию состоит в том, что у нас может быть одноразовая короткая серия инъекций, которая позволит нашему собственному телу производить белок альфа-1, который нам необходим для нормальной жизни.
"Сообщество Alpha-1 невероятно благодарно за прогресс, достигнутый этими преданными следователями," Уолш сказал.
Источник: Университет Флориды (новости: в сети)