По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно от 25 до 35 детей в США и Канаде диагностируют наследственный синдром недостаточности костного мозга, называемый анемией Даймонда Блэкфана (DBA). Хотя этот синдром встречается редко, он вызывает дефицит эритроцитов, что губительно для пациентов и их семей. Единственное лечение, кроме переливания крови, – это глюкокортикоиды – стероиды, вызывающие нежелательные и даже опасные побочные эффекты, включая задержку роста, остеопороз, катаракту и глаукому.
Член-основатель Института Уайтхеда Харви Лодиш впервые заинтересовался DBA еще в 2007 году на небольшом собрании исследователей и семей пациентов. Когда он узнал, что нет четкого понимания того, почему глюкокортикоиды помогают пациентам с DBA, он решил посвятить часть усилий своей лаборатории разгадке этой загадки.
"Мы не только пытаемся понять, как лечить редкое заболевание, но мы также пытаемся понять основную биологическую проблему, заключающуюся в том, как стволовые клетки и некоторые другие типы клеток принимают решение при делении," говорит Лодиш, который также является профессором биологии и профессором биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте. "Какой клеткой становится кроветворная стволовая клетка, стволовой клеткой, такой как ее родительская, или клеткой, которая начинает процесс дифференцировки с образованием эритроцита или лейкоцита?"
Теперь исследования в лаборатории Лодиша выявили клеточный рецептор, который при стимуляции одобренным в настоящее время препаратом для снижения уровня холестерина и при использовании в сочетании с небольшим количеством глюкокортикоидов вызывает трех-пятикратное увеличение выработки красных кровяных телец. Исследование, которое описывается онлайн на этой неделе в журнале Nature, служит основой для предстоящего клинического испытания.
В отличие от некоторых анемий, DBA нельзя лечить эритропоэтином (EPO), гормоном, который контролирует производство красных кровяных телец, заставляя предшественников красных кровяных телец, называемых колониеобразующими единичными эритроидами (CFU-Es), делиться и дифференцироваться в красные кровяные тельца. При DBA CFU-Es умирают, прежде чем они смогут вырабатывать красные кровяные тельца, и у пациентов слишком мало CFU-Es, чтобы лечение EPO было эффективным.
В 2010 году Лодиш и его лаборатория определили, что глюкокортикоиды увеличивают количество красных кровяных телец при резистентных к ЭПО анемиях, включая DBA, воздействуя на эритроиды, образующие всплески (BFU-Es), которые представляют собой клетки, которые при делении могут производить множественные КОЕ-Es. Глюкокортикоиды увеличивают вероятность того, что при делении BFU-Es одна или обе полученные клетки останутся BFU-E вместо того, чтобы дифференцироваться в CFU-Es. Пациенты, получавшие глюкокортикоиды, имеют больше BFU-Es, которые, в свою очередь, производят больше CFU-Es и, в конечном итоге, больше эритроцитов.
Недавно Шерри Ли и Сяофей Гао, оба постдокторанты в лаборатории Лодиш, провели скрининг на препараты, которые могут взаимодействовать с глюкокортикоидами и повышать их активность. Поскольку глюкокортикоиды действуют путем связывания с рецептором в цитоплазме, который мигрирует в ядро и влияет на экспрессию нескольких генов, ученые провели скрининг на лекарства, которые ингибируют или активируют другие ядерные рецепторы. Два препарата, применяемые для лечения липидных нарушений, работали с глюкокортикоидами для увеличения выработки красных кровяных телец in vitro. Оба этих препарата, включая фенофибрат, активируют рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) альфа. Фенофибрат был одобрен FDA в 2001 году и использовался для лечения высокого уровня холестерина у взрослых и детей.
Когда Ли и Гао изучили механизм действия глюкокортикоидов и фенофибрата, они определили, что рецептор глюкокортикоидов связывается примерно с 1000 участков ДНК и включает большое количество генов. Фенофибрат активирует рецептор альфа PPAR, который впоследствии связывается рядом с рецептором глюкокортикоидов на ДНК. Эти два рецептора модулируют когорту генов, которые имеют решающее значение для самообновления клеток BFU-E и, в конечном итоге, производят больше эритроцитов.
Комбинированное лечение глюкокортикоидами и фенофибратом значительно увеличивало уровни количества эритроцитов в модели хронической анемии у мышей. Фактически, синергия между двумя препаратами была настолько сильной, что мышам не требовалось лечение глюкокортикоидами.
"Дозировка фенофибрата, используемого при лечении резистентной к ЭПО анемии, ниже, чем при лечении высокого уровня холестерина," говорит Ли, который является соавтором статьи в Nature с Гао. "Учитывая хорошо задокументированный профиль безопасности фенофибрата, мы ожидаем меньшего количества побочных эффектов при использовании фенофибрата для лечения анемии."
Исследование Ли и Гао частично финансировалось Фондом анемии Даймонда Блэкфана (DBAF), организацией, которая стремится обучать пациентов и медицинское сообщество и продвигать исследовательские инициативы, способствующие лучшему пониманию и лечению DBA.
"DBAF в партнерстве с DBA Canada (DBAC) гордится тем, что поддерживает тяжелую работу и приверженность д-ра. Лодиш и вся его лаборатория," говорит Дон Баумгарднер, исполнительный директор DBAF. "Перспективы клинических испытаний и лучших вариантов лечения волнуют и с нетерпением ожидают все сообщество администраторов баз данных. Это исследование дает нашим пациентам с DBA и их семьям надежду, а также может привести к значительному прогрессу и последствиям для других заболеваний. DBAF и DBAC благодарны доктору. Лаборатории Лодиша и нашим семьям администраторов баз данных по всему миру за их неустанные усилия."
Результаты предварительной работы Ли и Гао настолько многообещающие, что Шилпа Хаттангади, доцент кафедры педиатрии (гематологии / онкологии) и патологии Йельской школы медицины и бывший исследователь лаборатории Лодиш, проводит клинические испытания для проверки эффективности лечение глюкокортикоидами / фенофибратом у детей с DBA.
"Четыре года назад я был на ежегодном собрании администраторов баз данных, где предложил провести проверку одобренных FDA лекарств," говорит доктор. Хаттангади. "Приятно, что четыре года спустя лаборатория Лодиш опубликовала результаты такого скрининга, и в течение шести месяцев приступила к разработке клинического испытания и набора пациентов. Я врач / исследователь, и это то, чему я научился."
Помимо лечения DBA, Гао оптимистично оценивает влияние, которое лечение глюкокортикоидами / фенофибратом может оказать на, казалось бы, несвязанные состояния.
"Глюкокортикоиды представляют собой один из наиболее часто назначаемых классов препаратов," он говорит. "По сути, если PPAR-альфа важен при заболевании, которое в настоящее время лечится глюкокортикоидами, у нас может быть новый способ лечения этих заболеваний, который снижает вредные побочные эффекты глюкокортикоидов. Это может повлиять на многих пациентов."