Исследования ученых из UCL (Университетский колледж Лондона) впервые четко продемонстрировали структуру и функцию гена, важного для регуляции артериального давления. Открытие может иметь важное значение для поиска новых методов лечения таких болезней, как болезнь сердца, главного убийцы в Великобритании.
В статье, опубликованной сегодня в журнале Nature Medicine, команда под руководством профессора Патрика Валланса и доктора Джеймса Лейпера из Медицинского департамента Калифорнийского университета раскрывает роль человеческого гена диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH), показывая, что потеря активности DDAH разрушает оксид азота. (НЕТ) производство. NO имеет решающее значение для регуляции артериального давления, функций нервной системы и иммунной системы.
Роль DDAH заключается в расщеплении модифицированных аминокислот (асимметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA)), которые вырабатываются организмом и, как было показано, ингибируют синтазу NO. Эти молекулы накапливаются при различных болезненных состояниях, включая диабет, почечную недостаточность, легочную и системную гипертензию, и их концентрация в плазме (жидком компоненте крови) является сильным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
В здоровом человеческом организме большая часть ADMA выводится через активный метаболизм DDAH. Ученые предположили, что если функция DDAH нарушена, продукция NO снижается, и что это может быть важной характеристикой повышенного сердечно-сосудистого риска.
Чтобы изучить этот путь более подробно, исследователи удалили ген DDAH у мышей. У этих мышей развилась гипертония или высокое кровяное давление. Они также разработали специфические ингибиторы (небольшие молекулы), которые связываются с активным центром DDAH человека. Эти низкомолекулярные ингибиторы также вызывали гипертензию у мышей, подтверждая важность DDAH в регуляции артериального давления.
Доктор Лейпер, UCL Medicine, сказал: «Эти генетические и химические подходы к разрушению DDAH показали удивительно последовательные результаты и предоставили убедительные доказательства того, что потеря функции DDAH увеличивает концентрацию ADMA и тем самым нарушает передачу сигналов NO в сосудах.
«Этот путь и роль ADMA как нового фактора риска вызывают значительный научный интерес, но пока мало доказательств, подтверждающих идею о том, что это причина заболевания, а не просто маркер. Гены и их пути развития имеют решающее значение для нашего понимания сердечно-сосудистых заболеваний, и лучшее понимание DDAH-1 может привести к новым важным методам лечения.
«Это может помочь нам установить, предрасполагает ли генетическая изменчивость определенных людей к этим заболеваниям, или факторы окружающей среды оказывают некоторые из своих эффектов посредством модуляции активности DDAH.
«Наше исследование также показывает, что этот путь можно использовать терапевтически, чтобы ограничить производство NO в определенных ситуациях, когда слишком много оксида азота – это плохо; например, гипотония и септический шок. Это одни из самых больших проблем в области интенсивной терапии, и существует огромная неудовлетворенная потребность в медикаментозном лечении.”
Исследование, которое проводилось в Институте Рейна UCL, финансировалось за счет грантов British Heart Foundation, Wellcome Trust и Совета медицинских исследований.
Профессор Джереми Пирсон, младший медицинский директор British Heart Foundation, сказал:
"Неожиданное открытие в 1980-х годах, что простой газ, оксид азота (NO), вырабатывается клетками стенки кровеносных сосудов и является мощным средством контроля релаксации кровеносных сосудов, привело к присуждению Нобелевской премии в 1998 году его первооткрывателям.
"В последнее время появляется все больше доказательств того, что нарушение выработки NO, вероятно, является важным фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, но механизмы, ответственные за это, до конца не изучены.
"Это исследование впервые предполагает, что потеря активности фермента DDAH-1 приводит к снижению выработки NO и может вызвать сердечно-сосудистые заболевания. Эти результаты, вероятно, будут важны для поиска новых способов улучшения здоровья наших кровеносных сосудов."
Источник: Университетский колледж Лондона