Исследователи из кластера новаторских исследований (CPR) RIKEN в Японии сообщают, что синдром Клифстры, генетическое заболевание, которое приводит к умственной отсталости, может быть обращен вспять после рождения на мышиной модели болезни. Опубликованная в научном журнале iScience серия экспериментов под руководством Йоичи Синкая показала, что послеродовое лечение привело к улучшению симптомов как в мозге, так и в поведении.
Обычно мы получаем две хорошие копии большинства генов, по одной от каждого родителя. При синдроме Клифстры одна копия гена EHMT1 мутирована или отсутствует. Это приводит к половине нормального количества GLP, белка, задача которого – контролировать гены, связанные с развитием мозга, посредством процесса, называемого метилированием H3K9. Без достаточного количества GLP также снижается метилирование H3K9, и связи между нейронами в головном мозге не развиваются нормально. Результат – умственная отсталость и симптомы, похожие на симптомы аутизма. "Мы до сих пор не знаем, является ли синдром Клифстры излечимым заболеванием после рождения или как эта эпигенетическая дисрегуляция приводит к неврологическому расстройству," говорит Синкай. "Наши исследования на мышах предоставили новую информацию о причинах поведенческих аномалий, связанных с синдромом, и показали, что излечение – реальная возможность в будущем."
Считая, что дополнительный GLP может быть эффективным лечением, исследователи провели серию экспериментов на мышах, которые были сконструированы так, чтобы иметь только одну хорошую копию гена EHMT1. Мозг этих мышей демонстрирует характеристики человеческого состояния, в том числе на 40% меньше GLP и на 30% меньше метилирования H3K9. Мыши также демонстрируют несколько типов поведения, наблюдаемых у людей с синдромом Клифстры, например, снижение двигательной активности и повышенное беспокойство. После каждого эксперимента исследователи измеряли эти факторы и сравнивали их с нормальными мышами, чтобы увидеть, было ли лечение эффективным.
Исследователи искусственно индуцировали выработку GLP после рождения в двух экспериментах, один раз во всем мозге, а другой – в взрослых нейронах мозга. Лечение трех-четырехнедельных молодых мышей быстро восстановило уровни метилирования GLP и H3K9 в головном мозге в обоих тестах. Поведение улучшилось через несколько недель, но только тогда, когда уровень GLP увеличился во всем мозге. Таким образом, мозговые и поведенческие симптомы были успешно устранены с помощью лечения, которое увеличивало уровни GLP во всем мозге после того, как мыши уже стали молодыми.
Затем исследователи хотели узнать, почему их лечение полностью работает только тогда, когда уровень GLP повышается во всем мозге, а не только в нейронах. Полагая, что, возможно, заболевание ненормально активирует клетки микроглии в головном мозге, которые, как известно, контролируют иммунные реакции, такие как воспаление, команда исследовала и обнаружила хорошо известный воспалительный ответ в мозге модельных мышей, а также большее количество активированных микроглиев. клетки. Выключение ключевого белка, участвующего в воспалительной реакции, обратило вспять некоторые аномалии мозга, вызванные воспалением, но не изменило поведение. "Это означает, что воспаление мозга – это только часть истории," объясняет первый автор Аюми Ямада. "Чтобы получить полное представление о болезни, нам нужно выяснить, что происходит в других ненейральных клетках, когда мы увеличиваем GLP."
Поскольку это первое сообщение о нейровоспалении при синдроме Клифстры, следующим шагом будет выяснить, встречается ли оно и у человека. Синкай считает, что шансы высоки, и говорит, что не удивился бы, если бы другие неврологические заболевания, вызванные эпигенетической дисрегуляцией, также были связаны с аномальным воспалением в головном мозге. "Хотя мы еще не знаем, применимы ли наши результаты к пациентам с синдромом Клифстры," он говорит, "мы показали, что излечение после родов возможно, и верим, что это принесет надежду пациентам и их семьям."