Самые ранние мутации в человеческой жизни наблюдались исследователями из Wellcome Trust Sanger Institute и их сотрудниками. Анализируя геномы взрослых клеток, ученые могли оглянуться назад во времени, чтобы узнать, как развивался каждый эмбрион.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature, показывает, что начиная с двухклеточной стадии человеческого эмбриона одна из этих клеток становится более доминирующей, чем другая, и приводит к увеличению доли взрослого тела.
Исследователи давно задаются вопросом о том, что происходит на самом раннем этапе человеческого развития, поскольку прямое изучение этого явления оказалось невозможным. Теперь исследователи проанализировали полные геномные последовательности образцов крови (собранных у 279 человек с раком груди) и обнаружили 163 мутации, которые произошли на очень ранних стадиях эмбрионального развития этих людей.
После идентификации исследователи использовали мутации из первого, второго и третьего делений оплодотворенной яйцеклетки, чтобы вычислить, какая доля взрослых клеток возникла из каждой из первых двух клеток в эмбрионе. Они обнаружили, что эти первые две клетки по-разному влияют на все тело. Одна клетка дает около 70 процентов тканей взрослого организма, тогда как другая клетка дает более незначительный вклад, приводя к примерно 30 процентам тканей. Этот асимметричный вклад сохраняется и для некоторых клеток во втором и третьем поколении.
Первоначально обнаруженные в нормальных клетках крови больных раком, исследователи затем искали эти мутации в образцах рака, которые были удалены хирургическим путем у пациентов во время лечения. В отличие от нормальных тканей, состоящих из нескольких клонов соматических клеток, рак развивается из одной мутантной клетки. Следовательно, каждая предполагаемая эмбриональная мутация должна либо присутствовать во всех раковых клетках опухоли, либо ни в одной из них. Это оказалось так, и, используя эти образцы рака, исследователи смогли подтвердить, что мутации возникли во время раннего развития.
Д-р Ён Сок Джу, первый автор из Wellcome Trust Sanger Institute и Корейского передового института науки и технологий (KAIST), сказал: "Это первый раз, когда кто-либо видел, где мутации возникают на самых ранних этапах развития человека. Это как найти иголку в стоге сена. Таких мутаций всего несколько по сравнению с миллионами унаследованных генетических вариаций, и их обнаружение позволило нам отследить, что происходило во время эмбриогенеза."
Д-р Иниго Мартинкорена из Института Сэнгера сказал: "Выявив мутации, мы смогли использовать статистический анализ, чтобы лучше понять динамику клеток во время развития эмбриона. Мы определили относительный вклад первых эмбриональных клеток в пул взрослых клеток крови и обнаружили одну доминирующую клетку, которая привела к 70 процентам клеток крови, и одну второстепенную клетку. Мы также секвенировали нормальные лимфатические клетки и клетки груди, и результаты показали, что доминантная клетка также вносит вклад в эти другие ткани на аналогичном уровне. Это открывает беспрецедентное окно в самые ранние стадии человеческого развития."
Во время этого исследования исследователи также смогли впервые измерить скорость мутаций на раннем этапе развития человека, до трех поколений деления клеток. Предыдущие исследователи оценивали одну мутацию на деление клетки, но в этом исследовании измерялось три мутации для каждого удвоения клетки в каждой дочерней клетке.
Мутации во время развития эмбриона происходят в результате двух процессов, известных как мутационные сигнатуры 1 и 5. Эти мутации довольно случайно распределены по геному, и подавляющее большинство из них не повлияет на развивающийся эмбрион. Однако мутация, которая возникает в важном гене, может привести к таким заболеваниям, как нарушения развития.
Профессор сэр Майк Стрэттон, ведущий автор статьи и директор Института Сэнгера, сказал: "Это значительный шаг вперед в расширении диапазона биологических открытий, которые можно извлечь с помощью геномных последовательностей и мутаций. По сути, мутации – это археологические следы эмбрионального развития, оставшиеся в наших взрослых тканях, поэтому, если мы сможем найти и интерпретировать их, мы сможем лучше понять человеческую эмбриологию. Это всего лишь одно из первых достижений в области человеческого развития, и, надеюсь, в будущем будет еще много других."