Исследователи из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего определили белок, критически важный для функции гемопоэтических стволовых клеток и кроветворения. Открытие имеет потенциал в качестве новой мишени для лечения лейкемии, поскольку раковые стволовые клетки полагаются на один и тот же белок, чтобы регулировать и поддерживать свой рост.
Гематопоэтические стволовые клетки дают начало всем другим клеткам крови. В предварительном онлайн-выпуске журнала Nature Genetics от 2 февраля 2014 г. главный исследователь Танништа Рея, доктор философии, профессор кафедры фармакологии, и ее коллеги обнаружили, что белок под названием Lis1 в основном регулирует асимметричное деление гемопоэтических стволовых клеток, гарантируя, что стволовые клетки правильно дифференцироваться, чтобы обеспечить адекватное и устойчивое поступление новых клеток крови.
Асимметричное деление происходит, когда стволовая клетка делится на две дочерние клетки с неравным наследованием: одна дочерняя дифференцируется в постоянно специализированный тип клеток, в то время как другая остается недифференцированной и способной к дальнейшим делениям.
"Этот процесс очень важен для правильного образования всех клеток, необходимых для развития и функционирования многих нормальных тканей," сказала Рея. Когда клетки делятся, Lis1 контролирует ориентацию митотического веретена, аппарата субклеточных волокон, который разделяет хромосомы во время деления клетки.
"Во время деления веретено прикрепляется к определенной точке на клеточной мембране, которая также определяет ось, вдоль которой клетка будет делиться," Рея сказала. "Поскольку белки распределены по клетке неравномерно, ось деления, в свою очередь, определяет типы и количество белков, которые распределяются в каждой дочерней клетке. По аналогии, представьте разницу между разрезанием Земли вдоль экватора и разрезанием ее пополам в продольном направлении. В каждом случае страны, которые попадают в две половины, разные."
Когда исследователи удалили Lis1 из гемопоэтических стволовых клеток мыши, дифференцировка радикально изменилась. Асимметричное деление увеличивало и ускоряло дифференцировку, что приводило к переизбытку специализированных клеток и постоянно уменьшающемуся запасу недифференцированных стволовых клеток, что в конечном итоге привело к обескровливанию мыши.
"Мы обнаружили, что большая часть дефекта кроветворения была вызвана неспособностью стволовых клеток расширяться," сказала Рея. "Вместо симметричного деления для образования двух дочерних стволовых клеток, они преимущественно подвергались асимметричному делению для образования более специализированных клеток. В результате мыши не могли генерировать достаточно стволовых клеток, чтобы поддерживать производство клеток крови."
Затем ученые изучили, как раковые стволовые клетки у мышей вели себя, когда сигнальный путь Lis1 был заблокирован, и обнаружили, что они тоже потеряли способность обновляться и размножаться. "В этом смысле влияние Lis1 на самообновление лейкемии аналогично его роли в нормальном самообновлении стволовых клеток," Рея сказала.
Рейя сказала, что результаты проливают новый свет на фундаментальные регуляторы роста клеток как при нормальном развитии, так и при раке.
"Наша работа показывает, что устранение Lis1 сильно подавляет рост рака, и идентифицирует Lis1 и другие регуляторы наследования белков как новый класс молекул, которые могут быть нацелены на лечение рака."
В долгосрочной перспективе, отмечает Рейя, еще предстоит определить, приведет ли ингибирование Lis1 в раковых клетках к неприемлемым последствиям и для нормальных клеток. "Ряд обычно используемых гемотерапевтических агентов нацелен на механизмы, контролирующие деление клеток. Хотя эти агенты могут быть токсичными, их воздействие на раковые клетки намного сильнее, чем на нормальные клетки, поэтому их продолжают использовать. Агенты, нацеленные на Lis1, могут быть более специфичными и менее токсичными, что придает им значительную клиническую ценность."