Ученые обнаружили ранее неизвестную молекулярную уязвимость в двух редких, агрессивных и трудно поддающихся лечению типах рака и говорят, что, возможно, удастся устранить эту слабость с помощью целевых лекарств.
В статье, опубликованной в журнале Nature Cell Biology, исследователи из Института рака Дана-Фарбер показывают, что эти два вида рака – синовиальная саркома и злокачественные рабдоидные опухоли – зависят от недавно охарактеризованного "молекулярная машина" называется ncBAF, который играет уникальную роль в регулировании активности генов. Ученые показали, что биологически и химически дезорганизующие компоненты ncBAF, который состоит из нескольких уникальных белковых субъединиц, специфически нарушают пролиферацию двух типов линий раковых клеток, которые имеют общие нарушения.
"Это одно из первых предложений по терапевтическому вмешательству в эти трудноизлечимые агрессивные виды рака," сказал Сигалл Кадоч, доктор философии.D., Института рака Дана-Фарбер, старший автор отчета в журнале Nature Cell Biology. "Эти результаты определяют новые специфические для рака мишени, которые могут быть распространены и на другие типы рака."
Синовиальная саркома – это редкий рак мягких тканей, который обычно диагностируется у молодых людей. Злокачественные рабдоидные опухоли также редки, но очень агрессивны и обычно развиваются у детей в возрасте до двух лет. Они могут повлиять на мозг, почки и другие органы.
Недавняя работа группы Кадоча, а также других групп показала, что эти молекулярные машины, называемые комплексами ремоделирования хроматина, участвуют в развитии и поддержании рака. Эти комплексы представляют собой кластеры белков, которые изменяют способ упаковки ДНК в клетке – и при этом помогают регулировать, какие гены включаются и выключаются. Каждый из комплексов состоит из множества белковых субъединиц.
Исследования Кадоча были сосредоточены на категории комплексов ремоделирования хроматина, известной как семейство SWI / SNF. В семействе есть три типа комплексов – cBAF, PBAF и ncBAF. Две недели назад в Cell группа Кадоч впервые сообщила о порядке сборки и модульной организации этих комплексов. Важно отметить, что эти ремоделиры хроматина перемещаются в различные места генома ДНК внутри клетки и регулируют, какие гены включаются и когда генерируют белки клетки, необходимые в разное время. Подсчитано, что 20 процентов раковых заболеваний человека связаны с мутациями в генах, которые кодируют субъединицы ремоделирующего хроматин комплекс, что приводит к нарушению экспрессии генов и приводит к развитию опухолей.
В текущем исследовании исследователи сообщают, что комплекс ncBAF (nc означает неканонический) отличается от двух других комплексов (cBAF и PBAF) несколькими способами, в том числе в том, где на геном он действует. Кроме того, ncBAF отличается тем, что он содержит две субъединицы, BRD9 и GLTSCR1, которые не являются частью каких-либо других комплексов, и не имеет субъединиц, которые встречаются в других комплексах.
Наиболее интригующе – и актуально для рака – исследователи обнаружили, что функция ncBAF особенно необходима синовиальной саркоме и злокачественным рабдоидным опухолям для поддержания деления и роста клеток. Из-за своей зависимости при этих раковых заболеваниях ncBAF называют "синтетическая летальная мишень," предполагая, что разрушение ncBAF может быть жизнеспособным подходом к лечению этих опухолей.
Кадоч и ее коллеги особенно интересуются субъединицей BRD9 комплекса ncBAF, потому что существуют существующие низкомолекулярные зонды, которые могут блокировать активность BRD9, а также экспериментальные агенты, известные как белковые деструкторы, которые предназначены для удаления BRD9 из клеток.
"Это была неожиданная цель, и эти результаты уже доклинически исследуются" в надежде вылечить два редких вида рака, – говорит Кадоч. Соавторы работы – Бриттани Мишель, Эндрю Д’Авино и Сет Кассель.