Подобно гаечным ключам из Legos, комплексы ремоделирования хроматина SWI / SNF сжимают или ослабляют ДНК в наших клетках, чтобы контролировать включение генов и превращение их в белки. При правильной сборке эти комплексы играют решающую роль в развитии нормальных тканей, а в случае разрушения они могут привести к развитию рака. Эти комплексы обычно разрушаются мутациями в кодирующих их генах, но как это приводит к раку, плохо изучено.
Новое исследование Научно-исследовательского института Детского медицинского центра в Юго-Западном штате Юта (CRI) определило, как мутации в двух ключевых белках SWI / SNF, ARID1A и ARID1B, могут стимулировать развитие рака, нарушая сборку комплексов SWI / SNF. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer, рассматриваются фундаментальные вопросы биологии SWI / SNF, а также терапевтические стратегии, разработанные для уничтожения раковых клеток путем воздействия на этот комплекс.
"Хотя совершенно очевидно, что компоненты SWI / SNF являются дефектными почти при всех типах рака, все еще неясно, как мутации компонентов приводят к разрушению комплексов SWI / SNF и как нарушенные комплексы вызывают заболевание," говорит руководитель исследования Хао Чжу, М.D., доцент ЧРИ. "В этом исследовании мы попытались полностью разрушить один важный тип комплекса SWI / SNF, чтобы изучить, как он распадается и как это приводит к неконтролируемому росту рака."
Белковые комплексы SWI / SNF помогают упаковывать и распаковывать ДНК в геноме и состоят из 10-15 взаимодействующих белков, которые могут быть расположены в различных конфигурациях в разных тканях. Были идентифицированы три основных типа комплексов SWI / SNF: cBAF, pBAF и ncBAF. Но роль, которую они играют в развитии тканей и заболевании, остается неясной. Чтобы понять важность этих комплексов для животных, исследователи из CRI сосредоточились на комплексе cBAF. Этот комплекс был выбран потому, что он является наиболее распространенным, а субъединица, уникальная для этого комплекса, ARID1A, является одним из наиболее мутировавших генов рака человека.
ARID1A тесно связан с другим белком, известным как ARID1B, который также уникален для cBAF. Было показано, что некоторым раковым клеткам для выживания необходим хотя бы один белок ARID1. Чтобы выяснить, будет ли одновременная потеря ARID1A и ARID1B с большей вероятностью вызывать или убивать раковые клетки, исследователи удалили или нокаутировали оба гена у мышей. Поразительно, но потеря генов ARID1A и ARID1B привела к агрессивному образованию рака печени и кожи в течение нескольких недель.
"При раке, при котором ARID1A исчез или мутировал, одна из предлагаемых стратегий остановки роста рака заключается в ингибировании замещающего белка ARID1B. Было предсказано, что этот метод убивает раковые клетки, которым для выживания может потребоваться функция cBAF," говорит Чжу. "Однако наши результаты показывают, что терапевтическое воздействие на ARID1B может ухудшить положение, ускоряя агрессивное развитие рака."
Исследователи обнаружили, что потеря этих белков привела к разборке комплекса cBAF на множество нефункциональных частей.
Они смогли выяснить, как белки ARID1A и ARID1B поддерживают стабилизирующие связи между различными компонентами в комплексах cBAF. Это помогло им определить ряд важных областей в этих белках ARID1, которые при мутации могут привести к распаду комплексов cBAF. Интересно, что важность этих областей также объясняет, почему мутации накапливаются в этих областях при раке человека. Когда cBAF распадается, оставшиеся компоненты влияют на состав и функцию других типов комплексов SWI / SNF, что в дальнейшем способствует развитию рака.
"Мы надеемся, что результаты нашей статьи изменят то, как люди думают о молекулярных последствиях разрушения SWI / SNF и о том, как мутации в этом сложном комплексе вызывают злокачественные новообразования," говорит Цзыси Ван, доктор философии.D., докторант в CRI, ассистент преподавателя педиатрии в UTSW и ведущий автор статьи.