В новых результатах, опубликованных в Интернете 18 марта 2021 года в журнале Cancer Cell, международная группа исследователей, возглавляемая учеными из Медицинской школы Сан-Диего Университета Калифорнии и Онкологического центра Мура, описывают, как раковые клетки поджелудочной железы используют альтернативный метод для поиска необходимых питательные вещества, игнорирующие современные методы лечения, чтобы помочь им расти и распространяться.
На рак поджелудочной железы приходится примерно 3 процента всех онкологических заболеваний в Соединенных Штатах, но он является одним из самых агрессивных и смертоносных, ежегодно вызывая 7 процентов всех случаев смерти от рака. Рак поджелудочной железы особенно опасен, когда он дает метастазы: количество людей, которые остались живы пятью годами позже, сократилось с 37 процентов до всего 3 процентов.
Все раковые клетки требуют постоянного поступления питательных веществ. Некоторые типы рака достигают этого, создавая свои собственные сосудистые сети, которые поглощают питательные вещества из крови хозяина. Но другие виды рака, в частности аденокарцинома протока поджелудочной железы, окружены толстым слоем соединительной ткани и внеклеточных молекул (так называемой опухолевой стромой), которые действуют не только как своего рода разделительная линия между злокачественными клетками и нормальными тканями хозяина, но и как препятствие для раковых клеток в получении достаточных ресурсов, включая кровоснабжение.
В результате при раке поджелудочной железы и других злокачественных новообразованиях, подвергающихся стрессу, связанных с питанием, используется ряд адаптивных механизмов, позволяющих избежать смерти от голода, что особенно велико при быстрорастущих опухолях. Один из таких механизмов – аутофагия или самопоедание. Аутофагия позволяет ракам, подвергшимся стрессу, переваривать внутриклеточные белки, особенно денатурированные или поврежденные белки, и использовать высвободившиеся строительные блоки аминокислот в качестве источника энергии для подпитки своего метаболизма.
Предыдущие исследования, показывающие, что аутофагия повышается при раке поджелудочной железы, породили идею о том, что подавление самостоятельного питания может быть использовано для голодания опухолей. Тем не менее, многочисленные клинические испытания с использованием соединений, которые ингибируют деградацию аутофагического белка в сочетании с традиционной химиотерапией, не дали никакого дополнительного терапевтического эффекта по сравнению с одной химиотерапией, сказал Майкл Карин, доктор философии.D., Заслуженный профессор фармакологии и патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В новом исследовании Хуа Су, доктор философии.D., постдокторант в лаборатории Карин и первый автор исследования, и его сотрудники исследовали, почему рак поджелудочной железы переживает аутофагию и, на самом деле, кажется, процветает. Они обнаружили, что ингибирование аутофагии приводит к быстрой активации или увеличению активности другого пути снабжения питательными веществами, называемого макропиноцитозом, происходящего от греческого слова "большое питье или глотание."
Макропиноцитоз позволяет раковым клеткам с нарушенной аутофагией и стрессом, связанным с питанием, поглощать экзогенные белки (находящиеся вне клетки), переваривать их и использовать свои аминокислоты для выработки энергии. "Это объясняет, почему ингибиторы аутофагии не могут голодать при раке поджелудочной железы и не могут вызвать его регресс," сказал Су. "Как только аутофагия подавляется, раковые клетки просто прибегают к другому механизму питания."
В экспериментах с использованием моделей рака у мышей и рака поджелудочной железы человека, выращенного на мышах, Су и его коллеги обнаружили, что комбинация ингибиторов аутофагии и макропиноцитоза приводит к быстрой и почти полной регрессии опухоли.
"Эти результаты являются еще одним примером пластической природы метаболизма рака поджелудочной железы," сказал старший автор Карин. "Это также показывает, что комбинированное ингибирование двух основных путей снабжения питательными веществами может привести к успешной блокаде подачи энергии, что приводит к голоданию опухоли и, как следствие, к сокращению."
Соавтор исследования Эндрю Лоуи, доктор медицины, руководитель отделения хирургической онкологии онкологического центра Мурса в Калифорнийском университете в Сан-Диего и профессор хирургии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, сказал, что новые данные демонстрируют перспективность нацеливания на метаболизм опухоли, поскольку стратегия лечения, и этот успех, вероятно, потребует комбинации нескольких агентов для нескольких целей.
"Я считаю, что эти результаты являются захватывающими и поддерживают идею о том, что в ближайшем будущем мы внесем существенный вклад в борьбу с этой очень сложной болезнью," Лоуи сказал.